逍遥散治疗乳腺增生病临床疗效的系统评价

董焱菏泽市中医院274000山东菏泽市丹阳路1036号李艳山东中医药大学250011董红晓枣庄市冯卯镇中心医院277214

·文献研究·

逍遥散治疗乳腺增生病临床疗效的系统评价

董焱菏泽市中医院274000山东菏泽市丹阳路1036号
李艳山东中医药大学250011
董红晓*枣庄市冯卯镇中心医院277214

目的：系统评价逍遥散（丸）治疗乳腺增生病的有效性。方法：检索中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数字化期刊群等数据库，搜集逍遥散（丸）治疗乳腺增生的随机对照试验，进行资料提取和质量评价，运用RevMan 5.3软件进行数据分析，并采用GRADE系统对证据质量和等级推荐进行分级。结果：共纳入11项研究，1 644名试验者。Meta分析结果显示，逍遥散（丸）与常规西药治疗相比有一定的疗效优势（OR=4.30，95%CI［2.83，6.52］）。基于GRADE系统，总有效率结局指标的证据质量为“极低质量”，推荐等级为弱推荐。结论：逍遥散（丸）治疗乳腺增生病是一种有效的疗法，但由于纳入研究质量偏低，今后仍需要高质量的随机对照临床试验加以验证。

逍遥散；乳腺增生病；系统评价；GRADE系统

乳腺增生病是以乳房肿块、胀痛为主要表现的常见乳腺疾病，其症状多与月经周期相关。目前西医认为其发病的重要因素为体内多种激素分泌紊乱以及相互之间比例失衡所致，治疗上多采用调节内分泌的药物或手术为主，但由于对发病机制尚不完全清楚，因此西医治疗上缺乏突破性进展。乳腺增生病属于中医学“乳癖”的范畴，中医学认为肝郁气滞、情志内伤在该病发生发展过程中有重要影响，肝之疏泄失常，津血郁于乳房则发为本病。因此，治疗上常采用具有疏肝理气、散结止痛之功的逍遥散（丸）进行治疗，在临床应用中显示出了良好的疗效。本研究运用系统评价的方法对逍遥散（丸）治疗乳腺增生病的有效性进行分析，同时利用GRADE系统作出证据水平分级及推荐等级，以期为中医治疗乳腺增生病提供更为可靠的循证医学证据。

1　资料与方法

1.1检索策略电子检索中国生物医学文献数据库、中国知网、维普、万方数字化期刊群等数据库，文献检索限定语种为中文，检索截止日期为2016年5月15日。检索词为逍遥散、逍遥丸、乳腺增生病、乳腺增生症、乳癖等，并根据不同数据库的特征对检索词进行组合，同时手工检索纳入研究的参考文献以扩大检索的范围。

1.2文献纳入与排除标准纳入标准：纳入的研究为随机对照试验（Randomized controlled trail，RCT），对是否采用盲法不作限制。研究对象为明确诊断为乳腺增生病的患者，年龄、病程、病例来源不限。试验组采用逍遥散（丸），可单用或与西药联合使用，对照组采用西药治疗，两组剂型、剂量、给药途径、给药次数以及疗程均不限，两组均无其他非药物治疗。如试验组采用逍遥散（丸）联合西药治疗，则应与对照组所采用的西药一致。

排除标准：重复检出或发表的研究；研究对象患有乳腺增生病以外的其他疾病；研究对象诊断不明确；试验设计、统计方法不合理的研究；非随机临床对照试验。

1.3文献筛选与资料提取由两名研究者分别独立阅读所有研究的题目与摘要，排除明显不符合纳入标准的研究文献。之后对可能符合纳入标准的研究进行全文阅读，按照设计好的纳入研究资料提取表独立进行信息提取，然后交叉核对。如遇分歧则通过讨论或征求第三位研究者意见决定其是否纳入。

1.4质量评价偏倚风险评估：为评价每一篇纳入研究的偏倚风险，借助Cochrane Reviewer'sHandbook 5.0推荐的“偏倚风险评估工具”，对所纳入研究进行方法学质量评判，具体包括6个方面［1］：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其它偏倚来源。针对上述每一条作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的具体评价。

证据质量评价及推荐等级：为进一步对系统评价的结果进行评估，本研究应用GRADE系统［2］对证据的质量以及推荐等级进行了评价。证据质量分为高、中、低、极低四级，RCT的证据默认质量为“高”。同时根据证据质量分为强推荐、弱推荐两个等级。

两位研究者交叉核对纳入试验的质量评价结果，对有分歧而难以确定的研究则通过讨论或由第三位研究者协助解决。

1.5统计分析运用国际循证医学Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行分析。中医药治疗乳腺增生病的疗效判定一般分为痊愈、显效、有效、无效，将痊愈、显效、有效合并为有效，采用二分类变量进行分析。以比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence intervals，CI）为合并效应量，若P＜0.05则认为差异具有统计学意义。运用Q统计量检验法对数据进行异质性检验，以P＜0.1表示存在异质性，以I2值估计异质性的大小。在合并效应量时，若I2＞0则采用随机效应模型。同时采用敏感性分析检验结果的稳定性，通过倒漏斗图分析观察其对称性以判断是否存在发表偏倚。采用GRADE profiler 3.6.1软件［3］进行GRADE质量评价。

2　结果

2.1文献检索结果根据文献检索策略检索相关研究，最初检索出文献1 694篇，通过阅读标题与摘要，剔除各数据库之间或数据库内重复发表的文献，并根据文献纳入与排除标准进行初筛，之后进一步仔细阅读全文，排除文献1 683篇，最终纳入11项研究。

2.2纳入研究的基本特征11项研究共包含研究对象1 644例，其中试验组为916例，对照组为728例，其中有8项研究为逍遥散（丸）联合西药与单用西药比较，有3项研究为单用逍遥散（丸）与西药比较。各项研究的基本情况见表1。2.3纳入研究的质量评价所纳入的11项研究中，均描述了基线情况和可比性，明确诊断标准的有5项研究［7-8，10，12-13］，疗效评价方面有5项研究［4，7，10-12］说明了参照的疗效标准，仅有2项研究［6，8］报道了不良反应的情况。试验设计均为随机对照，但除了2项研究［5，8］提出了具体采用的随机方法外，其余研究均仅提及随机字样，所有研究均未涉及如何进行分配方案的隐藏。所有研究均未提及盲法的应用以及脱落或失访的情况。因此，此次纳入的研究质量偏低。

2.4临床总有效率Meta分析结果在11项研究中，逍遥散（丸）联合西药与单用西药对照的8项研究有效例数为408，遥散（丸）与西药对照的3项研究有效例数为415。按照治疗方案的不同分为2个亚组，采用OR描述效应量大小时，各研究之间存在异质性（P= 0.08，I2=40%），（分析原因可能是由于各项研究所纳入的患者病情轻重不同，治疗时间以及治疗效果存在差异有关），故采用随机效应模型进行分析。结果显示合并后OR= 4.30，95%CI［2.83，6.52］，假设检验为z检验，z=6.85，P＜0.00001，证明两组之间差异具有统计学意义，提示逍遥散（丸）治疗效果要优于单用西药。具体结果见图1。

2.5敏感性分析为考察上述结果是否稳定，运用固定效应模型对11项研究进行合并分析，结果发现OR=3.80，95%CI［2.86，5.05］，P＜0.0001，结果有统计学意义。说明改变合并效应量的统计分析模型没有使随机效应模型合并的结果发生逆转，提示其结果稳定。

表1　纳入研究的基本特征

图1　临床总有效率的Meta分析森林图（随机效应模式）

2.6倒漏斗图分析对11项研究进行倒漏斗图分析，结果显示倒漏斗图不对称（见图2），提示可能存在一定的发表偏倚。考虑与研究质量较低、作者与杂志均不愿意发表阴性结果、纳入文献量较少等原因有关。

2.7 GRADE系统证据质量本研究的结局指标为总有效率，为重要指标，通过GRADE profiler 3.6.1软件进行证据的质量评价，结果显示总有效率的证据质量等级为极低质量，推荐强度为弱推荐。

图2　倒漏斗图

3　讨论

本系统评价纳入了11项研究，分析了逍遥散（丸）单独或联合西药服用在治疗乳腺增生病的总有效率，其结果表明，与西药相比在总有效率方面具有一定优势，且结果稳定性较好。研究结果为临床上应用逍遥散（丸）治疗乳腺增生病提供了一定循证支持。

但遗憾的是，按照GRADE系统评价，该证据的质量为极低质量，推荐等级为弱推荐，分析原因，主要在以下几个方面。①在11项研究中，仅有2项研究明确了随机方法，并且所有研究均未对分配隐藏进行说明，因而无法保证组间是否均衡可比，干预措施的分配是否被预知。②所有研究对研究者、受试者以及评价者均未提及是否使用盲法，因而无法确保在研究过程中是否能克服主观因素所导致的偏倚，观察测量的客观性和可靠性可能受到干扰。③没有说明研究过程中的脱落或失访的情况，一方面结局数据的完整性可能存在问题，另一方面不能对脱落或失访的原因进行分析处理，对药物疗效的客观评价也会产生不利影响。④存在一定的发表偏倚。总之，此次纳入的研究质量普遍偏低。

本系统评价中，由于所纳入的研究关于逍遥散（丸）治疗后症状改善积分、生化指标等数据提供的信息较少，不良反应也仅有2项研究进行了报道，缺少其他结局指标的评价，因此仅对逍遥散（丸）治疗乳腺增生病的总有效率进行了分析，而缺少关键性结局评价指标以进行验证，可能对本系统评价结果的可靠性产生一定的影响。

综上所述，本系统评价提示无论是单独服用逍遥散（丸）还是与西药配合，均对乳腺增生病有疗效，相比单用西药治疗有一定的优势，可以作为乳腺增生病患者的一种治疗选择。但在今后的临床研究中仍需要设计更完善、样本更大、指标采集更全面的高质量的随机对照临床试验，以期为逍遥散（丸）治疗乳腺增生病提供更为真实可靠的证据。

［1］李静，李幼平.不断完善与发展的Cochrane系统评价［J］.中国循证医学杂志，2008，8（9）：742-743.

［2］曾宪涛，冷卫东，李胜，等.如何正确理解及使用GRADE系统［J］.中国循证医学杂志，2011，11（9）：985-990.

［3］Guyatt G H，Oxman A D，Vist G E，et al.GRADE：证据质量和推荐强度分级的共识［J］.中国循证医学杂志，2009，9（1）：8-11.

［4］卢业轩.中西医结合治疗乳腺增生病疗效观察［J］.实用中医药杂志，2014，30（2）：116-117.

［5］孙华卿，王倩.逍遥丸和三苯氧胺联合治疗乳腺增生的疗效分析［J］.中国处方药，2014，12（9）：53.

［6］宋贵荣，赵莉.三苯氧胺结合逍遥散加味治疗乳腺增生病的临床分析［J］.内蒙古中医药，2014，33（34）：58-59.

［7］张庆军.中西医结合治疗乳腺增生67例临床疗效观察［J］.中外女性健康研究，2015（14）：60.

［8］张晓丽，李坤.逍遥丸联合化学药物治疗肝郁气滞型乳腺增生症的临床观察［J］.中国药房，2013，24（32）：2999-3001.

［9］裴伟杰.中西医结合治疗乳腺增生病52例临床观察［J］.内蒙古中医药，2010，29（4）：31.

［10］赵性荣.逍遥散加减联合他莫昔芬治疗乳腺增生症的临床疗效观察［J］.中外女性健康，2013（3）：93.

［11］钟坛兴，黄振耀.中西医结合治疗乳腺囊性增生病80例［J］.福建医药杂志，1998，20（5）：101.

［12］尹显富.逍遥散治疗乳腺增生病78例疗效观察［J］.按摩与康复医学，2010，18（6）：94-95.

［13］张宇，刘晓虹，陶鑫焱，等.加味逍遥散治疗乳腺增生症236例疗效观察［J］.新中医，2013，45（7）：91-92.

［14］鲁改丽，王晓平.逍遥散加味治疗乳腺增生163例［J］.中国民间疗法，2002，10（7）：51-52.

（2016-06-16收稿/编辑汤敏华）

Systematic Review of Xiaoyao Powder on Clinical Effect for Treatm ent on M amm ary G land Hyperplasia

Dong Yan，Heze Hospital of Traditional Chinese Medicine，274000 N0.1036，Danyang Road，Heze city，Shandong
Li Yan，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，250011 Dong Hong-xiao，Central Hospital of Fengmao Town in Zaozhuang，277214

Ob jective：To review the effectiveness of xiaoyao powder（bolus）on treatment formammary gland hyperplasia.M ethods：Database such as Chinese Biomedical Literature Database，China Knowledge Network，Vip Database and Wanfang Digital Journal Group were retrieved to search the randomized controlled trials for treatment of xiaoyao powder（bolus）on mammary gland hyperplasia for data extraction and quality evaluation.The data were analyzed with RevMan 5.3 software and GRADE system was applied to classify the evidence quality and grade recommendation.Results：11 trials were identified，covering 1 644 patients.Meta-analysis results showed that xiaoyao powder（bolus）had a competitive edge on curative effect in comparison with conventional western medicine（OR=4.30，95%CI［2.83，6.52］）.Based on the GRADE system，the evidence quality of the total effective outcome was“very low quality”with weak recommendation level presented.Conclusions：The treatment of xiaoyao powder（bolus）on mammary gland hyperplasia is an effective therapy.But high-quality randomized controlled clinical trialswere needed to be verified due to the low quality of inclusion studies.

xiaoyao Powder；Mammary Gland Hyperplasia；Systematic Review；GRADE system

R269.558

A

1003-0719（2016）05-0059-04

；E-mail：dhx135611@163.com