库欣综合征诊治的难点和要点

郑芬萍，李红

库欣综合征诊治的难点和要点

郑芬萍，李红

库欣综合征（CS）又称为皮质醇增多症，是由多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组临床症候群，也称为内源性CS；而长期应用外源性肾上腺糖皮质激素或饮用大量酒精饮料引起的类似CS的临床表现，称为外源性、药源性或类CS（也称为假性库欣CS）。CS的临床表现类型多样，可以表现为亚临床性、周期性、轻微至起病急剧严重型。

据国外文献报道，CS的年发病率为（0.2～5.0）/100万人，其患病率（39～79）/100万人，中位发病年龄为41.4岁，男女比例约为1:3。国内尚缺乏大规模流行病学数据。在血糖控制不佳的2型糖尿病、高血压、早发的骨质疏松及肾上腺意外瘤患者中，CS尤其是亚临床CS的比例更高。CS常合并糖脂代谢异常、水电解质代谢紊乱、高血压、免疫力低下，其病死率较正常人群高4倍，最主要的死因为心、脑血管事件、严重感染和严重低血钾。而当高皮质醇血症缓解后，其标准化死亡率（SMR）与年龄匹配的普通人群相当，因此早期诊断、规范诊治对CS尤为重要。外源性CS病因明确，不难诊治，而内源性CS诊治存在诸多难点。本文就如何早期识别不典型CS、如何筛查CS及CS病因诊断，尤其在鉴别促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性CS的病因诊断难点和CS患者规范化治疗方面进行阐述，以期对临床有所帮助。

表1　皮质醇增多症临床表现

1　如何识别不典型CS及建议筛查的人群

CS临床表现谱很广，常见的典型症状和体征见表1，动态观察个体的临床症状、体征的变化进展对于识别轻型CS患者更有价值。当临床表现典型时，CS易被诊断，但轻症患者的早期识别和诊断则有一定难度。少数症状和体征具有鉴别诊断意义，如近端肌无力、宽大皮肤紫纹、儿童伴有生长发育停滞等，但常见于病情较重或较典型的CS患者中。由皮质醇增多所致的肥胖、抑郁、糖尿病、高血压或月经不规律等也常见于普通人群中；长期饮酒、抑郁症患者亦可出现部分类似CS临床表现和生化异常，而生理应激（如住院、手术、疼痛）、营养不良及神经性厌食等亦可伴随类似皮质醇增多症的生化异常。因此，CS与非CS及假性CS的临床表现有部分重叠，导致早期识别和诊断CS较困难。对疑诊CS患者，应询问近期内有无使用肾上腺糖皮质激素病史，包括口服、皮下、黏膜、直肠、吸入、外用或注射剂，尤其是含有糖皮质激素的外用软膏、中药甘草和关节腔内或神经髓鞘内注射剂等常容易被忽视，以除外医源性（药源性）CS的可能。推荐对以下人群进行CS筛查：（1）年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；（2）具有CS的临床表现，逐渐增多且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；（3）体质量增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；（4）肾上腺意外瘤患者；（5）出现无法解释的临床特征如顽固性高血压和骨质疏松，不论年龄大小均应行CS筛查。

2　CS定性检查方法的选择

对高度怀疑CS的患者应同时进行下述至少两项试验作为初步检查：（1）24h尿游离皮质醇（UFC）超过正常上限判断为阳性，诊断CS的敏感性可达91%～96%，因检测结果变异性较大故应至少测定2次，饮水过多（≥5L/d）、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会使UFC升高会出现假阳性结果；（2）午夜唾液皮质醇测定较稳定，午夜为分泌最低谷。文献报道，测定午夜唾液皮质醇用于诊断CS的敏感性为92%～100%，特异性为93%～100%，但各实验室应建立自己的正常值范围；（3）血清皮质醇昼夜节律测定：检查时需测定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮质醇水平，CS患者血清午夜血皮质醇低谷会消失。诊断CS的午夜血清皮质醇值睡眠状态下＞1.8g/d（l50 nmol/L），敏感性达100%，但特异性仅20%；而清醒状态下午夜血清皮质醇值＞7.5g/d（l207 nmol/L），诊断CS的敏感性＞96%，特异性87%。当初步检查结果异常时应进行过夜1 mg地塞米松抑制试验（1mg-DST）或经典小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）进行CS确诊，两者的敏感性和特异性相差不大，敏感性均＞95%。目前1 mg DST采用服药后次日晨8:00血清皮质醇水平≥1.8g/d（l50 nmol/L）为不被抑制，其诊断CS敏感性＞95%，特异性约80%。LDDST采用服药后24hUFC未能下降到正常值下限以下或服药后血清皮质醇≥1.8g/d（l50 nmol/L）为不被抑制。

图1　CS的病因诊断流程

3　ACTH依赖性CS病因的鉴别难点和要点

内源性CS的病因学诊断流程参考图1。血浆ACTH水平和大剂量地塞米松抑制试验是CS病因学诊断的实验室检查，而垂体动态MRI增强和肾上腺CT则为常用的定位影像学检查。通常认为，如血浆ACTH＜10 pg/m（l2.2 pmol/L）考虑ACTH非依赖性CS，引起CS的病因为肾上腺疾病；如ACTH＞20pg/m1（4.4pmoL/L），则考虑为ACTH依赖性CS，病因主要为垂体分泌ACTH的腺瘤［库欣病（CD），80%～90%］，其次为异位ACTH综合征（EAS，5%～10%）。ACTH依赖性CS的病因诊断仍是目前临床上的难点。一般来说，CD女性多见，常起病隐匿，进展缓慢，症状逐渐加重，患者常可出现典型皮质醇增多症外貌，血浆ACTH轻中度增高，大剂量地塞米松抑制试验常可被抑制，垂体MRI常可见微腺瘤。EAS男性多见，典型EAS常起病急骤，进展迅速，病情重，血浆ACTH水平极高，且大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制而易与CD鉴别。然而，临床上CD和EAS血浆ACTH水平存在很大重叠，10%左右的CD（尤其是垂体大腺瘤）患者大剂量地塞米松抑制试验不被抑制，亦有5%～10%的EAS患者大剂量地塞米松抑制试验可被抑制（如某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与CD类似，对大剂量地塞米松负反馈抑制较敏感）；另一方面，人群中垂体意外瘤发生率为1.5%～26.7%，而40%～50%的CD患者垂体MRI扫描为阴性或与临床不符，而CD和EAS肾上腺影像学上均可表现为双侧肾上腺增生，此时单纯依靠血浆ACTH水平、大剂量地塞米松抑制试验、垂体增强MRI和肾上腺影像学检查无法判断ACTH来源。因此，进一步双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）来鉴别ACTH来源显得尤为重要。当ACTH依赖性CS患者如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别CD和EAS时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。岩下窦与外周血浆ACTH比值在基线状态≥2和/或去氨加压素（DDAVP）刺激后两者ACTH比值＞3则提示CD。BIPSS应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行检查，避免在周期性库欣静止期进行。BIPSS诊断CD的敏感性为95%～99%，特异性为95%～100%。而异位ACTH来源患者应积极寻找原发肿瘤病灶，完善胸部CT检查，必要时行颈部、腹部、盆腔CT及骨扫描等检查；如有条件亦可选择生长抑素受体显像、（18）F-FDG PET/CT及（68）Ga-DOTATATEPET/CT等检查。而相当一部分异位ACTH肿瘤为隐匿生长，早期常难以通过影像学检查而发现。

图2　CS的规范化治疗流程

4　CS的规范化治疗要点

4.1针对CS合并症治疗CS的处理流程图见图2。对于明显的CS患者，应积极寻找病因，去除病因将皮质醇水平或作用恢复正常，以消除CS的症状和体征，同时治疗与皮质醇增高有关的合并症；所有患者接受皮质醇依赖性合并症（精神障碍、糖尿病、高血压、低钾血症、感染、血脂异常、骨质疏松和身体不适）的监测和辅助治疗；评估患者静脉血栓形成的风险因素，对接受手术治疗的CS患者，推荐进行围手术期静脉血栓栓塞的预防。

4.2术后管理和激素替代根据术后血清皮质醇水平将患者分为皮质醇减低、皮质醇增高或皮质醇正常组，进行个体化管理。在手术缓解后，低皮质醇血症患者接受糖皮质激素替代治疗以及关于肾上腺皮质功能不全的教育；若无禁忌，推荐在至少保留一侧完整肾上腺的患者中随访清晨皮质醇水平和/或ACTH刺激试验或胰岛素耐量试验（胰岛素低血糖兴奋试验），以评价HPA轴的恢复情况，若上述试验正常，推荐停用糖皮质激素；推荐在术后对其他垂体激素缺乏的治疗需进行再次评估。

4.3术后随访对于所有CS患者，推荐终生针对CS相关的特定合并症（如心血管风险因素、骨质疏松和精神症状）进行治疗直至缓解；除肾上腺腺瘤CT密度＜10个Hounsfield单位并接受手术切除的患者外，其余CS患者终生接受复发检测；对于肾上腺CT提示高密度或病理提示恶性可能的患者，建议通过影像学评估其恶性情况；对于伴有Carney综合征的患者，推荐终生随访心脏黏液瘤和其他相关病变（睾丸肿瘤、肢端肥大症及甲状腺病变）。

4.4药物治疗对于不适合手术或经蝶手术（TSS）后疾病持续的CD患者，推荐针对垂体的药物治疗（甲磺酸溴隐亭片、盐酸赛庚啶、生长抑素）；对于不适合手术或TSS后疾病持续，同时伴有糖尿病或糖耐量异常的患者，推荐给予糖皮质激素拮抗剂治疗，如类固醇合成抑制剂（酮康唑、氟康唑、氨鲁米特及依托咪酯等）和糖皮质激素受体拮抗剂（米非司酮）。

4.5双侧肾上腺切除建议将双侧肾上腺切除术用于隐匿或转移性异位ACTH分泌（EAS）的治疗，或将其作为急救措施用于非常严重的ACTH依赖性CS以及药物治疗无法迅速控制的患者；对于接受双侧肾上腺切除术的CD患者，或因怀疑隐匿性EAS接受双侧肾上腺切除的患者，推荐通过垂体MRI或ACTH水平定期评估促肾上腺皮质激素肿瘤进展。（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）

（本文编辑：陈志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.001

R586

C

1671-0800（2016）09-1121-04

310016杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院

李红，主任医师，博士生导师，中华医学会糖尿病学分会委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委，浙江省医学会内分泌学分会主任委员，浙江省医师协会内分泌代谢科医师分会会长。Email：lihongheyi@126.com。

2016-08-30