前列泌尿栓治疗慢性前列腺炎多中心双盲阳性药对照试验研究

高筱松 高文喜 贺菊乔 段客杰 李兰群 张亚强

【摘要】目的：评价前列泌尿栓治疗慢性前列腺炎的有效性和安全性。方法：多中心、随机、双盲、阳性药对照临床试验设计。480例湿热瘀血蕴阻型慢性前列腺炎患者按3∶1的比例随机分为治疗组、阳性对照组。治疗组360例，应用前列泌尿栓，肛内给药，1粒/次，1次/d。安慰剂对照组120例，应用前列安栓，肛内给药，1粒/次，1次/d。疗程为4周。以美国国立卫生院前列腺炎症状评分（NIH-CPSI）、慢性前列腺炎中医证候评分作为主要疗效评价指标。结果：（1）治疗4周后，治疗组和对照组CPSI评分分别为（11.88±5.28）分和（13.79±5.68）分，各组相对于基线的变化均有统计学意义（P<0.05）。治疗组和对照组治疗前后CPSI评分差值分别为（9.17±5.59）和（7.58±5.16），治疗组降幅大于对照组（P<0.05）。治疗组降低NIH-CPSI评分疗效优于对照组。（2）治疗4周后，治疗组和对照组中医证候评分分别为（8.12±4.78）分和（9.04±4.52）分，治疗组与对照组比较无统计学差异（P>0.05）；治疗组和对照组治疗前后差值分别为（9.32±5.12）和（8.93±5.23），治疗组降幅与对照组比较无统计学差异（P>0.05）。（3）治疗组愈显率为49.17%，对照组为34.17%，扣除中心效应，总愈显率治疗组疗效优于对照组（P<0.05）。结论：前列泌尿栓治疗慢性前列腺炎安全、有效。

【关键词】 前列泌尿栓；慢性前列腺炎；临床疗效评价；NIH-CPSI；中医证候评分

The efficacy and safety of Qianlie Miniao suppository in the treatment of chronic prostatitis： a multi-center， randomized， double-blind， positive-controlled clinical trialGAO Xiaosong1，GAO Wenxi2， HE Juqiao3， DUAN Kejie4， LI Lanqun5， ZHANG Yaqiang1△. 1. Urology Department，Guanganmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China； 2.Urology Department， Hubei Traditional Chinese Medicine Hospital， Wuhan 430061， Hubei， China； 3. Department of Surgery of Traditional Chinese Medicine， The First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410007， Hunan， China； 4. Urology Department，The First Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300052， China； 5. Andrology Department，China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China

【Abstract】Objectives： To evaluate the efficacy and safety of Qianlie Miniao suppository in the treatment of chronic prostatitis. Methods： A multi-central， randomized double-blind， positive-controlled clinical trial was conducted. A total of 480 patients diagnosed as chronic prostatitis with the type of damp-heat & blood stasis were divided into 2 groups with the ratio of 3/1： the trial group treated with Qianlie Miniao suppository for 4 weeks （anal，1 grains ， once a day） and the control group given Qianliean suppository in the same way. The efficacy was evaluated by the NIH chronic prostatitis symptom index （NIH-CPSI） and the syndrome index of Chinese medicine for prostatitis （SI-CM）. Results： ① After 4 weeks of treatment， the CPSI scores in treatment group and the control group were （11.88±5.28） and （13.79±5.68） respectively， which were significantly decreased compared to the baseline （P<0.05）. The difference in CPSI scores between post-treatment and baseline in treatment group and control group were （9.17±5.59） and （7.58±5.16）， more significant in the treatment group. ②=2＼*GB3 After 4 weeks of treatment， syndrome index of Chinese medicine in treatment group and the control group were （8.12±4.78） and （9.04±4.52） respectively. No significant difference was found between two groups （P>0.05）. The difference in syndrome index of Chinese medicine between post-treatment and baseline in treatment group and control group were （9.32±5.12） and （8.93±5.23） respectively， without significant difference between the two groups （P>0.05）. ③ The cured and significant improvement rate was 49.17% in treatment group， which was significant higher that the 34.17% in control group （P<0.05）. Conclusions： Qianlie Miniao suppository is effective and safe in the treatment of chronic prostatitis.

【Key words】Qianlie Miniao suppository； Chronic prostatitis； Clinical evaluation； NIH chronic prostatitis symptom index （NIH-CPSI）； The syndrome index of Chinese medical for prostatitis （SI-CM）

【中图分类号】R697+.33【文献标志码】A

慢性前列腺炎是男性泌尿生殖系统的常见病，国外报道的发病率为2%～16%[1]，国内约为6%～32%[2]，高于国外水平。这可能与人种、环境、教育程度等有关[3]。男性中约有50%的人在不同时期受到这种疾病的困扰[4]。由于本病发病率高，病因不明，症状多样，病程迁延，给男性的身体及心理健康都带来很大的危害，严重影响患者的生活质量[5]。为使前列泌尿栓治疗慢性前列腺炎的安全性和有效性得到进一步评价，我们在广安门医院、中日友好医院、湖北中医学院一附院、天津中医学院一附院、湖南中医学院一附院5所医院同时进行了前列泌尿栓治疗慢性前列腺炎的多中心、随机、双盲、与前列安栓对照的临床研究，结果报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

5家医院共有480例符合慢性前列腺炎（湿热瘀血蕴阻证）的患者纳入临床研究，年龄分布从18岁到50岁，平均为34岁。其中前列安栓组（对照组）120例，前列泌尿栓组（治疗组）360例，经数据盲态审核会议决定，前列安栓、前列泌尿栓组的全数据集（FAS）分别为120、360例；符合方案数据集（PPS）分别为110、314例；安全分析数据集（SS）分别为120、360例。按照NIH的慢性前列腺炎的分类方法，前列泌尿栓组纳入Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型患者为114例、191例、55例。前列安栓组纳入Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型患者39例、66例、15例。试验前两组的年龄、身高、体重、病程、中医证候总评分，临床症状单项评分，NIH-CPSI评分等指标经统计分析，无统计学差异（P>0.05）。表明两组数据具有可比性。见表1。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：（1）18岁≤年龄≤50岁；（2）西医诊断为慢性前列腺炎（有尿频，尿不尽，下腹、会阴疼痛等慢性前列腺炎的症状；前列腺液检查白细胞数大于10个每高倍视野或卵磷脂体减少；符合NIH前列腺炎分类的Ⅱ型、Ⅲ型）；（3）病程大于3个月；（4）中医辨证为湿热瘀血蕴阻证（会阴少腹睾丸疼痛或不适、小便频急、尿道灼热、尿后余沥不尽、尿后滴白、阴囊潮湿等症状，参照舌脉即可辨证）；（5）签署知情同意书。

排除标准：（1）精囊炎患者；（2）良性前列腺增生症患者；（3）慢性附睾炎患者；（4）尿道狭窄患者；（5）前列腺癌患者；（6）有心脑血管、肝、肾及造血系统严重原发病的患者；（7）过敏体质者；（8）血清ALT>80U/L者；（9）急慢性腹泻患者；（10）合并精神病、严重神经症患者。

表1两组患者治疗前年龄、身高、体重、病程、中医证候总评分，NIH-CPSI评分比较组别年龄（岁）身高（cm）体重（kg）病程（月）中医证候总评分（分）NIH-CPSI评分（分）对照组34.12±8.25172.89±4.1968.44±6.7920.10±24.3717.43±5.5621.37±5.37治疗组33.56±7.80172.5±4.4668.80±7.1320.06±22.6717.78±5.8621.05±4.98检验统计量0.66（t）0.84（t）-0.48（t）0.19（F）0.91（t）0.60（t）P0.5090.4020.6320.6630.3620.551

1.3试验设计

试验总体设计采用多中心、随机、双盲、阳性药对照的临床研究方法。在5个中心同时进行，根据Ⅱ期试验结果，拟纳入慢性前列腺炎病例400例，考虑20%的脱落率，拟纳入480例患者，按照3∶1比例，随机进入治疗组及对照组。所有纳入的患者必须停止服用任何治疗慢性前列腺炎药物7d后开始用药治疗，经过4周的治疗，进行最后的有效性及安全性评价。

给药方案：治疗组：前列泌尿栓（由研究申报单位河南博科生物工程有限公司提供，批号051101），2.5g/粒，纳肛，1粒/次，1次/d；对照组：前列安栓（丽珠制药集团，批号050507），2g/粒，纳肛，1粒/次，1次/d。在用药过程中禁止应用与慢性前列腺炎治疗有关的中、西药物。

1.4评价指标

（1）疗效主要指标：NIH-CPSI评分、中医证候评分；（2）疗效次要指标：前列腺肛门指诊、前列腺液Rt、单项中医症状；（3）安全性指标：包括心电图；血、尿、便常规检测；肾功能（Cr、BUN）肝功能（ALT）以及不良事件。疗效评价标准为①痊愈：症状总积分减少率在90%以上；②显效：症状总积分减少率在70%～89%；③有效：症状总积分减少率在30%～69%；④无效：症状改善不明显，总积分减少率在30%以下。症状积分减少率=（疗前分值-疗后分值）/疗前分值×100%。

1.5统计分析方法

所有统计数据检验均采用双侧检验，P≤0.05将被认为差别有统计意义。采用均数±标准差描述计量资料，计量资料检验、配对t检验、采用独立样本t检验等方法。计数资料采用卡方法、校正卡方检验、Fisher精确检验等，等级资料采用CMH法。统计软件采用DAS for Clinical Trial 2.0软件分析。

2结果

2.1疗效分析

2.1.1NIH-CPSI评分疗效分析（FAS）经过4周用药，治疗组和对照组NIH-CPSI评分均较疗前有所下降，各组相对于基线的变化均有统计学意义（P<0.05）；治疗组降幅大于对照组（P<0.05）。见表2。

2.1.2中医证候评分疗效分析（FAS）经过4周用药，前列泌尿栓组和前列安栓组中医证候总积分均较疗前有所下降，治疗后两组中医证候评分比较无统计学差异（P>0.05），治疗后两组中医证候评分变化值无统计学差异（P>0.05）。见表2。

2.1.3愈显率分析4周时，前列安栓、前列泌尿栓组的临床愈显率分别为34.17%和49.17%，扣除中心效应，总愈显率试验组疗效优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.1.4单项中医症状疗效分析分析两组各阶段各中医单项症状的评分均较基线有改善（P<0.05），但两组间各中医单项症状疗效差别比较均无统计学意义（P>0.05）。除4周时腰骶部疼痛不适症状评分的描述比较差别有统计学意义外（P<0.05），其余各单项症状：会阴少腹睾丸疼痛或不适、小便频急、尿道灼热、尿后余沥不尽、尿后滴白、阴囊潮湿等症状评分的描述比较无统计学差异（P>0.05）。

2.1.5前列腺专科检查分析前列腺专科检查包括前列腺触诊异常率、前列腺液（EPS）检查、前列腺液培养。经过4周治疗后，治疗组前列腺触诊异常率由37.5%下降到8.62%，对照组由35.83%下降到11.61%，两组降幅比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组前列腺液白细胞阴性率由15.82%上升到49.72%，对照组由12.50%上升到39.17%，治疗组白细胞阴性率大于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。前列腺培养阳性率治疗组由31.76%下降到14.85%，对照组由32.50%下降到22.86%，两组阴转率比较差别无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.2安全性分析

所有病例至少接受一次治疗，且至少有一次安全性评价记录，可进入安全数据集（SS）的病例，试验组为360例，对照组为120例。本研究过程中共发生不良事件11例，其中无严重不良事件，轻度不良事件10例，中度不良事件1例。发生在前列安栓组3例，发生率为2.50%，其中相关不良事件2例，发生率1.67%。发生在前列泌尿栓组的8例，发生率为2.22%，其中相关不良事件5例，发生率1.39%。两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。导致退出实验的不良事件前列安栓组0例，前列泌尿栓组2例，发生率为0.56%。2例导致退出实验的不良事件中1例为全身荨麻疹，处理为立即停药，经治疗后缓解，后患者检查过敏源显示患者为过敏体质。判断为中度不良事件，与药物可能有关。1例为胸闷、心悸，判断为轻度不良事件，处理为立即停药，判断与药物无关，患者退出。其余实验室检查指标的异常大多与基础疾病有关。

3讨论

中药治疗慢性前列腺炎疗效确切，与西医比较有疗效全面、稳定、副作用小等特点[6]。为能够客观评价前列腺泌尿栓对慢性前列腺炎的有效性和安全性，在试验设计时我们就考虑以NIH-CPSI评分和中医证候评分作为主要疗效指标[7]，这符合我们改善症状，提高生活质量的治疗目标[8]，也可以客观评价本药物的临床疗效。在对照药物的选择上，我们尽量选择治疗证型相似、在临床应用广泛、疗效肯定的药物，前列安栓基本具备以上要求[9]。

从试验结果看，前列泌尿栓在降低NIH-CPSI评分、改善中医证候积分的总愈显率、减少前列腺液白细胞数、增加前列腺液磷脂体方面优于前列安栓。在中医证候总评分变化以及会阴疼痛或不适、少腹疼痛或不适、小便频急、尿后余沥不尽、尿道灼热、睾丸疼痛、阴囊潮湿、尿后滴白等单项症状、前列腺指诊方面与前列安栓疗效相似。在本药的Ⅱ期临床试验中，我们进行了前列泌尿栓与前列安栓及安慰剂对照的临床试验研究，结果显示前列泌尿栓降低NIH-CPSI评分及降低中医证候评分的疗效优于前列安栓和安慰剂[10]。此次扩大样本量的临床研究显示，前列腺泌尿栓比较前列安栓只是在降低NIH-CPSI评分方面有优势，在改善中医证候积分方面，两组疗效相当。说明大样本的临床试验更能反应出药物的真实疗效。

本临床试验所有患者都进行了前列腺炎常规及前列腺液细菌培养检查。我们都知道，前列腺液异常与否及前列腺液中白细胞数量的多少都无法反应出前列腺的严重程度[11，12]，所以我们将前列腺液检查列为次要疗效指标。行前列腺液常规及培养检查主要是为了进行慢性前列腺炎的分型，以便了解药物对各型前列腺炎的疗效。我们临床试验的总体细菌培养阳性率为31.9%，明显高于报道的5%～8%[13]，这主要是因为我们未进行“两杯法”、“四杯法”的培养方法[14]，增加了培养的污染机会引起的。

前列泌尿栓是由丹参、赤芍、血竭、黄柏、蒲公英等组成。具有清热解毒、祛瘀散结的作用。方中应用丹参、赤芍、血竭活血化瘀，黄柏、蒲公英清热解毒，治疗湿热瘀血蕴阻型的慢性前列腺炎。慢性前列腺炎的中医证候分型比较多样，一般分为气滞血瘀、湿热下注、肝肾阴虚，肾阳不足等证。有研究表明慢性前列腺炎的主要证型为湿热下注和气滞血瘀证[15，16] 。应用清热解毒、活血化瘀的立法治疗慢性前列腺炎往往能取得很好临床疗效[17]。前列泌尿栓治疗湿热瘀血蕴阻型的慢性前列腺炎，大多数慢性前列腺炎患者都可以使用。本药物采用直肠给药的方式，药物通过直肠静脉与膀胱前列腺静脉丛之间的痔生殖静脉交通支直接进入生殖静脉丛[18]，使药物可直接作用于前列腺局部，避免了肝脏的首过效用，增强了治疗效果。

前列泌尿栓能改善湿热瘀血蕴阻证的慢性前列腺炎患者的会阴疼痛或不适、小便频急、尿后余沥不尽、少腹疼痛或不适、睾丸疼痛、阴囊潮湿等症状，降低NIH-CPSI评分，且安全性较好，在改善部分疗效性指标方面优于对照药前列安栓。

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