黑骨藤追风活络微丸处方及制备工艺的研究*

乔　杨，王慧娟，2，彭礼军，2，谭　婕，李　俐*

(1.贵州大学 药学院，贵州 贵阳 550025；2.贵州省药食两用资源应用开发工程实验室，贵州 贵阳 550025)



黑骨藤追风活络微丸处方及制备工艺的研究*

乔杨1，王慧娟1，2，彭礼军1，2，谭婕1，李俐1*

(1.贵州大学 药学院，贵州 贵阳 550025；2.贵州省药食两用资源应用开发工程实验室，贵州 贵阳 550025)

本研究旨在获得黑骨藤追风活络微丸的最优处方及制备工艺。以吸湿率、成型率和微丸圆整度为指标，采用软件Design Expert 8.06中的混料设计实验对微丸处方进行优化，确定最优处方：复方黑骨藤药粉40%、微晶纤维素45%、乳糖15%。采用挤出滚圆法制备黑骨藤追风活络微丸，通过正交实验确定最优条件为：挤出频率为35 Hz，滚圆频率为45 Hz，滚圆时间为10 min。采用最优处方及最佳工艺制备了3批黑骨藤追风活络微丸，得到的微丸外观圆整、光滑，粒度均匀且收率高，能完全满足后续生产工艺过程中对微丸流动性、硬度、崩解时限等的要求。

黑骨藤追风活络微丸；挤出滚圆法；处方；工艺；混料设计

黑骨藤追风活络胶囊是由黑骨藤、青风藤和追风伞等药味组成，具有祛风除湿、 通络止痛之功效，用于风寒湿痹、肩臂腰腿疼痛等症。由于中药制剂化学成分复杂，在贮存过程中易出现吸潮、粘结等现象，一直受到广大医药研究者的关注[1]，尤其是中药浸膏类制剂，其吸湿性不仅影响中药固体制剂的成型、外观，在贮存和使用过程中，还直接影响到制剂的稳定性、安全性和有效性[2]。

随着制剂技术的发展，中药微丸制剂研究也越来越多[3]。微丸又称小丸，是指直径约为1 mm，一般不超过2.5 mm的小球状口服剂型，制药工业中制备的微丸常在500-1500 μm之间。微丸与颗粒相比，质地紧密，受湿、热、空气的影响小，稳定性好。与其它单剂量剂型相比，具有生物利用度高、刺激性小、不受胃排空因素的影响、外型美观等优点[4]。

1　材料与方法

1.1实验材料与仪器

1.1.1实验试剂

无水乙醇(成都金山化学试剂有限公司)；乳糖(天津市科密欧化学试剂有限公司)；微晶纤维素(常熟市药用辅料有限公司)；甘露醇(天津市科密欧化学试剂有限公司)；β-环糊精(山东新大精细化工有限公司)。

1.1.2仪器

JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机(辽宁医联新药技术研究所)；Mettler AE240型电子天平(中国梅特勒一托利多仪器厂)；Climacell-111恒温恒湿箱(德国MMM公司)；ZX-9140 mBE型电热恒温鼓风干燥箱(上海博达实业有限公司医疗设备厂)；PTGS4粉末性能测试仪(PHARMA TEST)；国家统一标准检验筛。

1.2方法

1.2.1复方黑骨藤药粉的制备

取适量青风藤粉碎成细粉，备用；将黑骨藤、青风藤、追风伞混合，加水浸渍后煎煮三次，合并煎液，滤过后滤液浓缩成浸膏，加入上述青风藤细粉，80℃以下减压干燥，粉碎后过80目筛即得复方黑骨藤药粉。

1.2.2辅料配比的考察

中药制剂的吸湿率一般随辅料用量的增加而降低[5]，但中药服用剂量通常较大，故制剂中辅料的用量不宜过高。在制备黑骨藤追风活络微丸的预试验中，发现当载药量大于40%后，微丸成型不佳，故将药辅比暂定为1∶1.5。

本研究以混料试验设计[6]为基础，借助实验设计软件Design Expert 8.06，采用混料(mixture)设计中的simplex lattice方法，固定药辅比为1∶1.5，以吸湿率、成型率、圆整度为指标，对乳糖、甘露醇、β-CD和MCC四种辅料进行混料试验方案设计。按软件要求，填入辅料名称及各评价指标，系统自动生成20组配方数据。

(1)吸湿率的测定

将上述4种辅料按照软件设计出的配比结果与复方黑骨藤药粉以1∶1.5的比例混合均匀，过80目筛，精密称取2 g，平铺于干燥至恒重的称量瓶中，置于50℃的减压干燥箱中12 h脱湿平衡，然后开盖置于温度25℃，湿度75%的恒温恒湿箱中，48 h后精密称定，平行做3份，计算吸湿率，取均值。

(2)成型率的测定

将上述4种辅料按照软件设计出的配比结果与复方黑骨藤药粉以1∶1.5的比例混合均匀，过80目筛，加入适量70%乙醇作为润湿剂，混合均匀制软材，以挤出滚圆法制备微丸，适度干燥后筛分，以18-35目的微丸进行分析和评价，按下式计算成型率。

(3)圆整度评价原则

按下述外观评分原则进行评价：

5分：微丸圆整，表面光滑

4分：微丸圆整，表面较不光滑

3分：微丸较为圆整，表面不光滑

2分：微丸不圆整，少部分为短棒状

1分：微丸不圆整，大部分为短棒状

1.2.3润湿剂的考察

由于复方黑骨藤药粉为浸膏与生粉混合，黏性较大，以不同浓度的乙醇水溶液作为润湿剂，制备微丸并对其进行评价。

1.2.4处方载药量的考察

固定辅料处方比例不变的情况下，分别制备载药量为30%、35%、40%、45%和50%的微丸，考察制剂外观及圆整度。

1.2.5微丸工艺条件的优化

影响挤出滚圆法制备微丸的主要影响因素[8]为：挤出频率(A)、滚圆频率(B)和滚圆时间(C)，结合前期工作，本试验选取三因素三水平，按L9(34)设计正交实验，以收率进行评价，收率按下式计算。

1.2.6最优处方及最佳工艺验证

采用最优处方及最佳工艺制备3批黑骨藤追风活络微丸，考察其收率、外观、休止角、脆碎度及崩解时限。

2　结果与分析

2.1辅料配比的考察结果

按上述实验设计方案进行实验，并对微丸质量进行评价，其结果见表1。

表1　混料试验设计方案及结果

为满足所有期望响应值，进一步用软件的最优化功能(optimization)设定各组分的变化范围，并设定所期望的响应值。微晶纤维素是挤出滚圆技术中最重要的辅料[7]，有成球促进剂的作用，用量少则不利于成丸。结合前期的预实验情况，设置微晶纤维素在辅料中所占比例不低于50%。综合考虑微丸吸湿率、成型性以及圆整度的影响，将三者的重要性(importance)同设置为“5+”(最高为“5+”，最低为“1+”)。软件运行后，给出了达到或接近目标响应值的4种组合，并提供了预测值，见表2、表3。

表2　实验变量和响应值的目标范围

表3　各辅料最佳组合及预测结果

结果表明，通过软件优化后的辅料最佳配比为0.253∶0.747(乳糖∶微晶纤维素)。

为检验软件优化出的最佳组合的预测值与试验值的差异，根据最佳配比制备3批微丸，结果见表4。

表4　最佳组合试验结果

结果表明，试验值与软件预测值基本一致，说明用该软件优化的辅料处方组成具有实际意义。

2.2润湿剂的考察

表5　润湿剂考察结果

结果表明，70%乙醇溶液作为润湿剂制备的微丸质量较好，故选取70%的乙醇溶液作为润湿剂。

2.3处方载药量的考察结果

表6　处方载药量考察结果

结果表明，当载药量大于40%时，微丸成球性能较差，粒度不均匀；载药量小于40%时，微丸外观圆整，得率高。综合考虑中药制剂的特点和处方对载药量的要求，最终选择微丸载药量为40%。最后确定处方为：复方黑骨藤药粉40%、微晶纤维素45%、乳糖15%。

2.4微丸工艺条件优化的结果

表7　正交实验因素水平表

结果表明，以上三个因素对成丸影响的主次顺序为：滚圆频率>滚圆时间>挤出频率。从正交实验结果分析可知，最优条件为A2B3C2，即挤出频率为35 Hz，滚圆频率为45 Hz，滚圆时间为10 min。

表8　正交实验结果分析表

2.5最优处方及最佳工艺验证结果

表9　黑骨藤追风活络微丸质量评价结果

结果表明，采用最优处方及最佳工艺制得的黑骨藤追风活络微丸外观圆整、光滑，粒度均匀，收率在90%左右。休止角、脆碎度和崩解时限均符合工艺要求，可根据后续要求对微丸进行包衣，亦可直接装入胶囊应用。

3　结论与讨论

本研究借助实验设计软件Design Expert 8.06，采用混料实验设计研究了乳糖、甘露醇、β-CD和MCC的不同组成对微丸吸湿率、成型率及外观性状等的影响，并通过软件的最优化功能，对满足所有期望的响应值条件进行优化，最终获取了微丸的最优处方组成：复方黑骨藤药粉40%、微晶纤维素45%、乳糖15%。

采用挤出滚圆法制备黑骨藤追风活络微丸，通过正交实验对制备工艺进行优化，确定最优条件为：挤出频率为35 Hz，滚圆频率为45 Hz，滚圆时间为10 min。采用最优处方及最佳工艺制备了3批黑骨藤追风活络微丸，结果微丸外观圆整、光滑，粒度均匀且收率高，能完全满足后续生产工艺(如装入胶囊或对微丸进一步包衣)过程中对微丸流动性、硬度、崩解时限等的要求。

[1]蒋且英，廖正根，赵国巍，等.吸湿原理及中药制剂防潮方法研究概况[J].中国药房，2007(33):2626-2628.

[2]伍振峰，邱玲玲，郑琴，等.中药提取物及其制剂防潮策略研究[J].中国医药工业杂志，2011(01):66-69.

[3]何华山，刘旭海，陶松，等.中药制剂防潮技术的研究进展[J].江西中医学院学报，2011(04):97-100.

[4]钟玲，许小红，杨胜玉，等.中药微丸的药学研究进展[J].时珍国医国药，2008(02):369-372.

[5]仲明远，全山丛，胡晋红.微丸研究新进展[J].药学实践杂志，2006(04):200-202+225.

[6]宁建辉.混料均匀试验设计[D].武汉：华中师范大学，2008.

[7]徐涛，涂家生，高永良.挤出-滚圆法制备微丸的设备和辅料研究进展[J].药学服务与研究，2013(01):16-20.

[8]王勇，岳国超，王红军，等.挤出滚圆法在中药微丸中的应用[J].中国药业，2013(11):1-4.

Study on the formulation and preparation of a mixed Chinese herbal medicine -Heiguteng Zhuifeng Huoluo Pellets

QIAO Yang1,WANG Hui-juan1,2，PENG Li-jun1,2，TAN Jie1，LI Li1*

(1.School of Pharmaceutical Science，Guizhou University，Guiyang,Guizhou 550025，China;2.Guizhou Medicine Edible Plant Resource Application Development Engineering Laboratory,Guiyang,Guizhou 550025,China)

The objective of this study was to obtain the optimal formula and preparation process for a mixed Chinese herbal medicine -Heiguteng Zhuifeng Huoluo pellets.The prescription composition was optimized and evaluated by using hygroscopicity,rate of molding pellets and pellet roundness as indicators.According to the experimental results of mixture design scheme of Design Expert 8.06 software,the optimal formulation was determined as follows:40% compound Heiguteng powder,45% microcrystalline cellulose (MCC) and 15% lactose.Heiguteng Zhuifeng Huoluo pellets were prepared by extrusion-spheronization method.The process conditions were optimized by orthogonal test and the optimal parameters were as follows:35Hz extrusion frequency,45Hz spheronization frequency and 10min spheronization time.Three batches of Heiguteng Zhuifeng Huoluo pellets were prepared based on the optimal formula and process.The results showed that the pellets are with even granularity and high yield.The appearance of pellets is round and smooth.The quality of pellets can fully meets the requirements of subsequent process for fluidity,hardness and disintegration time.

Heiguteng Zhuifeng Huoluo pellets;extrusion-spheronization;formulation;preparation process;mixture design

2016-04-22；

2016-05-06

贵州省中药现代化专项(黔科合中药字[2012]5040号)；贵州省药食同源资源研究开发科技创新人才团队(黔科合人才团队[2015]4010号)；贵州省药食两用资源应用开发工程实验室(黔发改投资[2015] 542号)。

李俐(1959-)，副教授，主要研究方向：药物分析；E-mail：lili9376@163.com。

R944.2

A

1008-0457(2016)04-0018-05国际

10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2016.04.004