艾塞那肽联合川芎嗪对肾功能正常2型糖尿病患者肾内血流动力学的影响

王　娇，关清华，周月宏

(1.沈阳医学院附属中心医院，辽宁 沈阳 110024；2.辽宁省沈阳市第四人民医院，辽宁 沈阳 110031)



艾塞那肽联合川芎嗪对肾功能正常2型糖尿病患者肾内血流动力学的影响

王娇1，关清华2，周月宏1

(1.沈阳医学院附属中心医院，辽宁 沈阳 110024；2.辽宁省沈阳市第四人民医院，辽宁 沈阳 110031)

目的观察艾塞那肽联合川芎嗪对肾功能正常2型糖尿病(T2DM)患者肾内血流动力学的影响。方法将肾功能正常的T2DM患者随机分为观察组和对照组。2组均给予艾塞那肽+二甲双胍+羟苯磺酸钙胶囊治疗，观察组在此基础上给予磷酸川芎嗪片口服，2组均连续治疗30 d。观察2组治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、体质量指数(BMI)与肾功能情况，并用彩超测定左右肾实质中部叶间动脉的阻力指数(RI)，记录治疗过程中不良反应发生情况。结果治疗后2组FBG、2hPG均明显低于治疗前(P均<0.05)，BMI均无明显变化(P均>0.05)，治疗后2组FBG、2hPG、BMI比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组左右肾实质中部叶间动脉RI、肾小球滤过率(GFR)、血清肌酐(Cr)、血清尿素氮(BUN)、尿蛋白排泄率(UAER)、尿微量白蛋白肌酐比值(UACR)均明显降低(P均<0.05)，且观察组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。治疗过程中2组均未发生严重不良反应，仅出现轻度恶心感与皮肤瘙痒感，且2组发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论在肾功能正常的T2DM患者治疗中加用川芎嗪能很好改善双肾血流动力学及肾功能，方法安全可靠。

2型糖尿病；肾内血流动力学；阻力指数；艾塞那肽；川芎嗪

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发病率逐年提高，特别在亚洲国家尤为严重，而糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要并发症之一，是主要微血管病变，严重时甚至会致终末期肾病(ESRD),其损伤肾脏微血管的核心点是高糖状态导致过氧化损伤及其高滤过与高灌注[1]。川芎嗪是中药提取物，具有一定的保护血管内皮、维持细胞膜稳定性、抗氧化、抑制凋亡等功效，是临床中常用的血管活性药物[2]。艾塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病取得了较好的临床疗效，能够很好地控制血糖[3]。本研究进一步观察了艾塞那肽+二甲双胍+羟苯磺酸钙胶囊+磷酸川芎嗪片对早期肾功能正常(不合并DN)的T2DM患者肾内血流动力学的影响及安全性，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选择2014年2月—2016年1月在沈阳医学院附属中心医院门诊及病房诊治的肾功能正常T2DM患者124例，入选者既往均由我科室医护人员制定糖尿病饮食运动计划，生活作息规律、依从性较好，且肾功能检查结果正常。均符合2011年美国T2DM诊断治疗指南中相关诊断标准[4]：①出现经典的“三多一少” (口渴、多饮、多尿及无法解释的体质量减轻)症状且随机血浆葡萄糖(RBS)水平≥11.1 mmol/L或空腹血浆葡糖糖(FBG)水平≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)显示2 h后血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L；②无糖尿病经典的“三多一少”症状，但血糖符合糖尿病诊断，需另日复查以明确诊断。入选者年龄32～65岁，均为汉族人，体质量指数(BMI)20～33 kg/m2，糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%～10.0%，糖尿病病程3～14年；均无肺结核、肝炎等慢性传染病，无有害粉尘长期接触史，无重要器官(心、肺、肝、肾等)功能障碍。排除1型糖尿病、怀孕妇女；存在重要器官功能障碍者；血糖较高，需要大剂量胰岛素控制血糖者；生活不规律，不严格执行医嘱者；存在肾结石、肾血管畸形、肾囊肿(直径≥3 cm)者；对实验药物存在严重变态反应者；合并高血压与高尿酸血症者。本研究均经过患者本人及其家属同意，且医务人员与患者本人及家属均在知情同意书上签字，经过医院医学伦理委员后批准后进行。

1.2研究方法研究分为3个阶段，即病例收集期(第-4—2周)、导入期(第-2—0周)、试验期(第0—4周)。病例收集期收集符合诊断标准的患者124例。进入导入期给予患者常规的二甲双胍(商品名：格华止，美国百时美施贵宝公司产品，500 mg/片)+艾塞那肽注射液(美国礼来制药有限公司提供，商品名：百泌达，规格：600 μg/支)控制血糖以消除既往使用磺脲类降糖药物对本次试验的影响，在导入期内有21例患者(不能严格遵守医嘱、生活不规律)退出临床研究。进入试验期按照随机分组原则将剩余103例患者分为对照组50例和观察组53例，其中对照组给予艾塞那肽注射每次10 μg腹部皮下注射，早晚餐前1 h各1次；二甲双胍每日2片，分别在早餐与晚餐中口服；羟苯磺酸钙胶囊(商品名：多贝斯，西安利君制药有限公司提供，规格：0.5 g/粒)每日2粒，分别在早晚餐后30 min口服。观察组在此基础上给予磷酸川芎嗪片(中国丽珠制药集团提供，规格：50 mg/片)治疗，每次1片，分别在三餐后30 min口服。治疗期间，患者继续保持先前的糖尿病饮食及运动计划。

1.3观察指标每周对2组患者进行电话随访1次，每2～4周门诊随访1次。观察2组治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、体质量指数(BMI)与肾功能指标中血清肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、肾小球滤过率(GFR)、尿蛋白排泄率(UAER)、尿微量白蛋白肌酐比值(UACR)变化情况，并用美国GE公司提供的400 MD型彩色超声诊断仪(使用3.5～4 MHz探头)测定左右肾实质中部叶间动脉的阻力指数(RI)，记录治疗过程中不良反应如胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、皮肤不良反应(皮疹、瘙痒)及出现低血糖症状或自行检测指尖血糖<3.9 mmol/L情况。其中血糖均采用免疫酶法检测,UACR根据尿微量白蛋白和尿肌酐水平计算。彩超由专业超声影像学医师，且在不知道患者的具体情况下检测，测定时患者至少空腹8 h，并记录好脉搏和血压，仰卧位休息15 min后进行检查，沿着肾动脉的主干找到叶间动脉并取样(3个脉冲在5 min内完成)，声束与血流夹角<60°，测量收缩期最高血流速度(PSV)、舒张末期最低血流速度(PED)，每次测量取3次数值，取平均值，根据公式计算RI，RI=(PSV-PED)/ PSV[5]。

2　结　　果

2.12组完成研究情况及一般资料比较最终完成临床研究者80例，其中对照组完成率为72.73%(40/50)，观察组完成率为68.97%(40/53)，2组完成率比较差异无统计学意义(2=0.019，P>0.05)。2组完成研究者性别、年龄、病程、HbA1c水平、血压比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1　2组一般资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.22组治疗前后FBG、2hPG及BMI比较治疗前2组FBG、2hPG、BMI比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组FBG、2hPG均较治疗前明显降低(P均<0.05)，但2组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组BMI与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，且2组间比较差异也无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表2　2组治疗前后FBG、2hPG及BMI比较

2.32组治疗前后双肾RI比较治疗后2组双肾RI均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组RI明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后肾功能比较治疗后2组肾功能指标均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3　2组治疗前后双肾RI比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表4　2组治疗前后肾功能比较±s)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.52组治疗过程中不良反应发生情况2组均未出现死亡者，均未发生严重不良反应。2组胃肠道、皮肤不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，且均未行特殊处理均能缓解；2组低血糖发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，低血糖发生时患者自行口服糖块后缓解。见表5。

表5　2组不良反应发生情况比较　例(%)

3　讨　　论

随着T2DM发病率逐渐提高，其相关并发症发生率也逐年升高，严重威胁患者健康。相关并发症中研究最多的是糖尿病视网膜病变与DN，两者的最终结局分别是致盲与尿毒症[6]，因此积极有效地控制好血糖、防治并发症是治疗的关键，一般单一药物治疗很难控制好血糖，倾向于联合用药治疗。

艾塞那肽作为一种人工合成的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，通过激动GLP-1受体而发挥类似作用，在T2DM治疗中已得到广泛认可，与二甲双胍联合治疗也普遍应用于临床治疗[7]。糖尿病患者存在GLP-1作用缺陷，这一缺陷导致了胰岛β细胞功能障碍，是T2DM的主要发病机制，因此人为地增加GLP-1或延缓其降解是治疗T2DM的新途径，且对患者体质量无明显影响[8]。相关研究表明，艾塞那肽主要通过以下途径治疗T2DM[9]：①促进进食后胰岛素的分泌量进而抑制餐后高血糖；②激活下丘脑饱食中枢而产生饱腹感而抑制进食；③保护胰岛β细胞，抑制其凋亡，调节其功能。

糖尿病微血管病变的主要病理学表现在微循环障碍、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。目前研究较多的是氧化应激导致血管内皮慢性炎症反应引起内皮细胞凋亡与纤维化改变。机体受到内、外界环境中的有害刺激时，机体内细胞清除自由基及其活性氧类物质能力降低，导致氧化应激的产生，进而损伤细胞[10]。糖尿病患者由于存在高糖状态，因此血清渗透压增高，肾脏处于高滤过与高渗透压状态下，损伤肾小球滤过膜，因此早期出现GFR升高，高糖状态下能够激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，使肾内血管发生痉挛而导致GFR、RI均升高[11]。RI指数是常用的评价肾内血流状态的指标，DN患者常伴有RI升高，导致患者血管痉挛而引起缺血，加重肾功能损伤，一般将RI指数控制在0.7以下为安全值[12]。川芎嗪是一种钙离子拮抗剂，能很好地缓解血管痉挛，调节微血管舒缩功能，抑制血管纤维化形成，进而抑制血栓形成；还可降低血液黏度与改善细胞氧供，抑制炎症反应，降低缺血再灌注治疗时自由基的产生，调节灌注压，且有选择性高、抗原性低、半衰期长等特点[13-15]。

本研究结果显示，治疗后2组FBG、2hPG均较治疗前明显降低，2组治疗后比较差异无统计学意义，可能与治疗时间短，川芎嗪发挥作用时间较慢有关；治疗后2组双肾RI均低于治疗前，肾功能均得到改善，且观察组改善情况均明显优于对照组，说明控制血糖的同时给予一定的调节微循环药物能明显改善微循环；2组治疗前后BMI比较差异均无统计学意义，说明艾塞那肽降糖同时对患者体质量无影响；治疗过程中2组均未发生严重不良反应，其最常见的不良反应为胃肠道反应，而未发生急性胰腺炎，说明该治疗方案安全有效。

综上所述，在肾功能正常的T2DM患者治疗中加用川芎嗪能很好改善双肾血流动力学及肾功能，且方法简单、安全，值得广泛推广，但是本研究并未对糖尿病微血管病变核心点的氧化-抗氧化相关物质的改变及其RAS系统进行研究，将在今后进一步探索。

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Effect of Exenatide combined with Ligustrazine on intrarenal hemodynamics in T2DM patients in early period

WANG Jiao1,GUAN Qinghua2,ZHOU Yuehong1

(1.The Center Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Shenyang 110024,Liaoning,China; 2.The Fourth People’s Hospital of Shenyang,Shenyang 110031,Liaoning,China)

Objective It is to observe the effect of Exenatide combined with Ligustrazine on intrarenal hemodynamic in T2DM patients with normal renal function in early period.Methods The T2DM patients with normal renal function were randomly divided into observation group and control group.Both groups were treated with Exenatide+Metformin+Dobes,and the observation group was given Ligustrazine additionally,they were all treated for 30 days.The changes of fasting plasma glucose (FBG),2-hour postprandial blood glucose (2hPBG),body mass index (BMI),and renal function were observed,intrarenal hemodynamic (bilateral kidney RI) in bilateral interlobular renal arteries were evaluated using Doppler Sonographic before and after treatment,the adverse events (AEs) were recorded during treatment.Results After treatment,FBG,2hPBG were both lower than before treatment in both groups (P<0.05),no obvious change of BMI was found.FBG,2hPBG had no statistical differences between the two groups (P>0.05).After treatment the intrarenal hemodynamic (bilateral kidney RI) in bilateral interlobular renal arteries,glomerular filtration rate (GFR),creatinine (Cr),blood urea nitrogen (BUN),and albumin excrete rate (AER) were lower than that before treatment in both groups (P<0.05),and the decreases were more significant in the observation group than that in control group(P<0.05).No serious AEs was found during treatment,only someone had gastrointestinal events,skin-related AEs,the incidences of AEs had no statistical difference between the two groups.Conclusion Adding Ligustrazine in the treatment for T2DM patients with normal renal function can improve the intrarenal hemodynamic and can increase the renal function with a good safety and reliability.

type 2 diabetes; diabetic nephropathy; intrarenal hemodynamic; resistivity index; exenatide; Ligustrazine

王娇，女，硕士，主治医师，讲师，研究方向为糖尿病周围血管病变的诊治。

周月宏，E-mail:zyhwylwys@163.com

沈阳市科技计划基金项目(F13-220-9-10)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.28.005

R587.1

A

1008-8849(2016)28-3091-04

2016-05-11