原发于皮肤的老年人EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤一例

熊竞舒 陈浩 徐秀莲 孙建方

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所病理科

原发于皮肤的老年人EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤一例

熊竞舒 陈浩 徐秀莲 孙建方

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所病理科

患者男，88岁。双下肢多发结节、溃疡6个月。皮肤科检查：双下肢多个暗紫色结节，触之较硬，中央溃疡、结痂。组织病理检查：真皮内及皮下组织淋巴样细胞弥漫浸润，细胞核大、深染，异形性明显，可见核分裂象，部分区域可见小灶状坏死。大淋巴样细胞表达CD20、CD79a、Bcl⁃2，EB病毒编码RNA原位杂交阳性。诊断：EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。患者放弃系统化疗，确诊6个月后死亡。

淋巴瘤，大B细胞，弥漫性；爱泼斯坦巴尔病毒感染

老年人EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（Epstein⁃Barr virus positive diffuse large B⁃cell lymphoma of the elderly，EBV+DLBCLe）2003 年由Oyama等［1］首次提出，2008年WHO将其定义为EB病毒阳性的克隆性B淋巴细胞增生，发生于50岁以上人群，且患者无免疫功能缺陷或T细胞淋巴瘤病史［2］。原发皮肤者少见，检索2000—2015年清华大学学术期刊全文库、中国科技成果数据库、维普资讯中文科技期刊数据库，中国学术会议论文数据库、中国学位论文数据库等，尚未见报道。我们报道1例EBV+DLBCLe。

临床资料

患者男，88岁。双下肢出现多发结节、溃疡6月余。体检：双下肢多个暗紫色结节，触之较硬，最大者2 cm×2 cm，中央溃疡、结痂（图1）。浅表淋巴结未触及，肝脾不大。发病以来无发热、盗汗、体重下降。既往体健，无糖尿病、淋巴瘤病史，没有使用免疫抑制药物史。

辅助检查

1.常规实验室检查：血尿常规及肝肾功能正常，其中谷氨酸转氨酶28 U/L，天冬氨酸转氨酶34 U/L，乳酸脱氢酶214 U/L，血尿素6.41 mmol/L（参考值2.50 ～ 7.14 mmol/L），血肌酐97 μmol/L（参考值45 ～104 μmol/L），X线胸片、腹部B超及浅表淋巴结彩超检查无阳性发现。

2.组织病理检查：下肢结节性皮损HE染色，真皮及皮下组织可见淋巴样细胞弥漫状浸润（图2A），淋巴样细胞核大、深染，异形性明显，部分呈泡状核，有单个或多个核仁，可见核分裂象，部分细胞围绕血管分布，部分区域可见小灶状坏死，未见地图状坏死区及明显的血管中心性或血管破坏性浸润，尚可见少量小淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润（图2B）。

3.免疫组化：采用EnVision两步法进行免疫组化标记，所用一抗 CD3、CD5、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、CD79α、Bcl⁃2、BCL⁃6、Ki67及DAB显色试剂盒产自丹麦DAKO公司，T细胞胞质内抗原（TIA⁃1）、粒酶B（GrB）产自福州迈新生物技术开发有限公司，EB病毒原位杂交试剂产自北京中杉金桥生物技术有限公司。大淋巴样细胞表达CD20（胞膜阳性，图3A）、CD79a（胞质阳性）、Bcl⁃2（胞质阳性），不表达CD3、CD5、CD10、BCL⁃6、CD30和CD56；TIA⁃1、GrB散在阳性；Ki67：60%的肿瘤细胞阳性。

4.EBER原位杂交：大部分大细胞及少数小细胞胞核阳性（图3B）。

5.诊断：根据患者临床表现、组织病理、免疫组化及EBER原位杂交结果，诊断为原发于皮肤的EBV+DLBCLe。

讨 论

已知EB病毒和多种淋巴瘤和淋巴增殖性疾病相关［3］。在正常免疫状态下，EB病毒感染的B淋巴细胞受细胞毒性T细胞抑制，在体内呈潜伏感染状态。在免疫功能抑制的患者中，细胞毒性T细胞无法抑制B细胞的克隆性增殖，最终导致淋巴瘤发生［3］。EBV+DLBCLe和移植后淋巴增殖性疾病具有相似的EB病毒潜伏感染模式（Ⅱ或Ⅲ型），以经典及可替代的NF⁃κB通路显著激活为特征［4］。

目前文献报道原发于皮肤的EBV+DLBCLe患者发病年龄大于55岁（55～86岁），部位常位于躯干、颈部和四肢［5］。但国内至今尚未见原发于皮肤者。本例患者发病年龄88岁，病史半年，以双下肢多发结节、溃疡为显著特征，就诊时体检及辅助检查均未见异常，无已知的免疫缺陷病史及淋巴瘤病史。

图1 患者左下肢（1A）和右下肢（1B）多发结节、溃疡，部分结痂 图2 皮损组织病理检查 2A：异形淋巴细胞在真皮及皮下组织弥漫性浸润（HE×25）；2B：细胞异形性明显，胞核大，部分呈泡状核，有单个或多个核仁，可见核分裂象，混杂有少量小淋巴细胞及嗜酸性粒细胞（HE×400） 图3 免疫组化检查 3A：异形肿瘤细胞CD20强阳性（Envision法×200）；3B：肿瘤细胞EBER阳性（原位杂交法×400）

EBV+DLBCLe有两种亚型，即多形性亚型和大细胞亚型。两者都可出现大的转化细胞或免疫母细胞及Hodgkin/Reed⁃Sternberg（HRS）样细胞，有丝分裂指数升高，可见地图状坏死区和肿瘤细胞血管中心性浸润模式。多形性亚型可见B细胞成熟过程中的不同分化阶段，根据异形肿瘤细胞和HRS样细胞的比例，Montes⁃Moreno等［6］进一步将多形性亚型分成典型大B细胞肿瘤、伴霍奇金淋巴瘤样特征的弥漫大B细胞淋巴瘤和伴多形性淋巴增生疾病特征的弥漫大B细胞淋巴瘤。大细胞亚型由单一转化的大B细胞组成。各形态学亚型与临床及预后无关［4］。肿瘤细胞表达B细胞标记CD20、CD79a、Pax⁃5及MUM⁃1/IRF4，但一般缺乏CD10和bcl⁃6标记，增殖指数高，EBER阳性，CD30和免疫球蛋白轻链限制性表达情况不一，CD15阴性［7］。本例为大细胞亚型，异形淋巴细胞弥漫浸润，免疫表型符合典型的弥漫大B细胞淋巴瘤，且EBER阳性。

EBV+DLBCLe需要和以下疾病相鉴别，①免疫缺陷相关的B细胞性淋巴细胞增殖性疾病：二者临床病理模式均相似，但EBV+DLBCLe无任何潜在免疫缺陷的证据［7］；②EB病毒阴性的弥漫大B细胞淋巴瘤：EB病毒检测是鉴别二者的主要依据；③EB病毒阳性的霍奇金淋巴瘤：EBV+DLBCLe通常有结外受累，而EB病毒阳性的霍奇金淋巴瘤则不然。EBV+DLBCLe可出现数量不等的HRS样细胞，这些细胞通常表达CD30，难以和霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞鉴别，不同的是EBV+DLBCLe中CD20和CD79a通常阳性，CD15阴性［1］；然而，霍奇金肿瘤细胞常表达CD15，仅10% ～ 20%的细胞CD20阳性［7］。

［1］Oyama T,Ichimura K,Suzuki R,et al.Senile EBV+B⁃cell lymphoproliferative disorders:a clinicopathologic study of 22 patients［J］.Am J Surg Pathol,2003,27（1）:16⁃26.

［2］Shimoyama Y,Yamamoto K,Asano N,et al.Age⁃related Epstein⁃Barr virus⁃associated B⁃cell lymphoproliferative disorders:special references to lymphomas surrounding this newly recognized clinicopathologic disease［J］.Cancer Sci,2008,99（6）:1085 ⁃1091.DOI:10.1111/j.1349⁃7006.2008.00813.x.

［3］Tokuda Y,Fukushima M,Nakazawa K,et al.A case of primary Epstein⁃Barr virus⁃associated cutaneous diffuse large B ⁃cell lymphoma unassociated with iatrogenic or endogenous immune dysregulation［J］.J Cutan Pathol,2008,35（7）:666⁃671.DOI:10.1111/j.1600⁃0560.2007.00859.x.

［4］ Ok CY,Papathomas TG,Medeiros LJ,et al.EBV⁃positive diffuse large B⁃cell lymphoma of the elderly［J］.Blood,2013,122（3）:328⁃340.DOI:10.1182/blood⁃2013⁃03⁃489708.

［5］Martin B,Whittaker S,Morris S,et al.A case of primary cutaneous senile EBV⁃related diffuse large B⁃cell lymphoma［J］.Am J Dermatopathol,2010,32（2）:190 ⁃193.DOI:10.1097/DAD.0b013e3181ba9e4f.

［6］Montes⁃Moreno S,Odqvist L,Diaz⁃Perez JA,et al.EBV⁃positive diffuse large B⁃cell lymphoma of the elderly is an aggressive post⁃germinal center B⁃cell neoplasm characterized by prominent nuclear factor⁃kB activation［J］.Mod Pathol,2012,25（7）:968⁃982.DOI:10.1038/modpathol.2012.52.

［7］Shimoyama Y,Oyama T,Asano N,et al.Senile Epstein⁃Barr virus⁃associated B⁃cell lymphoproliferative disorders:a mini review［J］.J Clin Exp Hematop,2006,46（1）:1⁃4.

A case of Epstein⁃Barr virus⁃positive primary cutaneous diffuse large B⁃cell lymphoma of the elderly

Xiong Jingshu,Chen Hao,Xu Xiulian,Sun Jianfang
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

An 88⁃year⁃old man presented with multiple nodules and ulcers on both lower limbs for 6 months.Dermatological examination showed multiple dark purple hard nodules with central crusted ulceration.Histopathological examination revealed a diffuse infiltration of atypical lymphoid cells with large hyperchromatic nuclei in the dermis and subcutis,as well as small necrotic foci in some regions.Conspicuous mitoses were seen.The large lymphoid cells were positive for CD20,CD79a and Bcl⁃2.Epstein⁃Barr virus⁃encoded RNA was detected byin situhybridization.These findings were consistent with Epstein⁃Barr virus⁃positive diffuse large B⁃cell lymphoma.The patient gave up systemic chemotherapy and died six months later.

Lymphoma,large B⁃cell,diffuse;Epstein⁃Barr virus infection

Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

陈浩，Email：ch76ch@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.07.009

江苏省临床医学科技专项（BL2012003）

Fund program:Jiangsu Provincial Special Program of Medical Science（BL2012003）

2015⁃08⁃03）

（本文编辑：尚淑贤）