子宫外子宫内膜间质肉瘤的临床病理特征分析

陈艳梅，陈国荣，杨小敏，潘丹

（1.温州医科大学 温州市第三临床学院 温州市人民医院　病理科，浙江　温州　325000；2.温州医科大学附属第一医院　病理科，浙江　温州　325015）

·临 床 经 验·

子宫外子宫内膜间质肉瘤的临床病理特征分析

陈艳梅1，陈国荣2，杨小敏1，潘丹1

（1.温州医科大学 温州市第三临床学院 温州市人民医院病理科，浙江温州325000；2.温州医科大学附属第一医院病理科，浙江温州325015）

目的：探讨子宫外子宫内膜间质肉瘤（ESS）的临床病理特点、免疫组织化学特征、生物学行为及诊治经验。方法：回顾性分析自1998年4月至2012年9月间温州市人民医院及温州医科大学附属第一医院收治的10例ESS患者的临床及病理资料，并进行免疫组织化学检测及预后随访。结果：9例病理诊断为低级别ESS，1例为子宫外未分化子宫内膜肉瘤（EUES）；6例发生于卵巢，其余4例分别累及双侧卵巢+子宫直肠窝、右卵巢+生殖静脉+下腔静脉、左卵巢+腹膜后、输卵管；临床表现以腹痛、腹部包块及痛经为主，其中5例伴有明确的子宫内膜异位症。免疫组织化学显示：CD10（8/10）、ER（5/10）、PR（9/10）、SMA（5/10）、Desmin（2/10）、Caldesmon（1/10）。所有患者均接受手术彻底切除，其中9例术后辅以放化疗或内分泌治疗；10例均获随访，随访时间为19～127个月，有5例出现复发，首次复发时间均在2年以内，复发的5例中有2例（包括1例EUES）为多次复发并最终死亡，其余患者在随访结束时均为存活状态。结论：ESS是非常少见的疾病，ESS以卵巢发生最为常见，大部分与子宫内膜异位症有关，治疗首选彻底手术切除，术后可辅以放化疗和内分泌治疗。低级别ESS容易短期内一次或多次复发，但复发后仍可较长时间存活；免疫组织化学标记CD10较为特异。

子宫内膜间质肉瘤；子宫外；子宫内膜异位症；免疫组织化学；预后

子宫内膜间质肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）是一种临床上少见的恶性间质性肿瘤，在子宫肿瘤中占比例为1%，在子宫间质肿瘤占比例低于10%［1］。原发于子宫外的ESS更为少见。目前国内外关于子宫外原发性ESS的报道甚少，且大多为个案报道。Chang等［2］在美国斯坦福肿瘤中心近28年的患者资料中仅搜集了20例；国内汪虹等［3］搜集了近10年仅有5例。子宫外原发性ESS罕见，病理医师对此病诊断经验有限，且其临床表现缺乏特异性，治疗方案尚未统一，尤其是术后的辅助治疗争议较大，为了增加临床及病理医师对此病的进一步认识，本研究对温州市人民医院及温州医科大学附属第一医院近14年来收治的10例原发于子宫外的ESS患者的临床病理特征、免疫组织化学染色特点、治疗及预后进行了回顾性分析。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集温州市人民医院及温州医科大学附属第一医院自1998年4月至2012年9月间经手术切除的10例子宫外原发性ESS患者。

1.2 方法 10例患者的病理诊断严格参照子宫外原发ESS的定义，即发病以前或发病时没有同时合并ESS。所有患者均有随访资料，随访时间19～127个月不等。切除标本均经大体检查、充分取材、4%甲醛固定、石蜡包埋、常规HE染色、光镜检查。免疫组织化学：所有标本的石蜡包埋组织连续4 μm切片，采用免疫组织化学EnVision方法标记CD10、Vim、ER、PR、SMA、Desmin、Caldesmon、AE1/AE3、CD117、CD34、α-Inhibin，所有一抗均购自Dako公司，二抗购自北京中杉金桥生物技术有限公司。CD10、CD117、CD34抗体标记结果以细胞膜着棕黄色为阳性，ER、PR以细胞核着棕黄色为阳性，其余标记物以细胞浆着棕黄色为阳性。所有光镜及免疫组织化学切片均由2名高年资病理医师复查。

2 结果

2.1 临床特征 所有患者均为女性，年龄32～68岁，平均（47.8±13.59）岁，6例发生于卵巢，其余4例分别累及双侧卵巢+子宫直肠窝、右卵巢+生殖静脉+下腔静脉、左卵巢+腹膜后、输卵管；5例患者以“发现腹部包块”就诊，2例以“腹痛”就诊，其余3例以“痛经进行性加重”就诊。见表1。

表1 患者临床资料

2.2 治疗方法 入院后均予彻底手术切除治疗，10例中9例予以术后辅助治疗：2例化疗+放疗，3例化疗+内分泌治疗，1例放疗+内分泌治疗，2例仅内分泌治疗，1例仅化疗。

2.3 随访情况 10例均获随访，随访时间为19～127个月，平均随访时间为（55.6±29.51）个月。有5例分别于术后第8、第10、第15、第18和第20个月复发，其中例2和例10多次复发，例2初治后第15个月首次复发，第5次复发后手术无法切除，带瘤生存41个月后死亡；例10为子宫外未分化子宫内膜肉瘤（extrauterine undifferentiated endometrial sarcoma，EUES），初治后8个月首次复发，第3次复发后手术无法切除，于初治后19个月死亡。例1和例7分别与初治后18个月和20个月复发，复发后再行手术完整切除，随访至今无瘤生存；例8患者为育龄期女性，患者要求保留生育能力，术后只予内分泌治疗，术后第10个月考虑肿瘤复发，至今未再作任何治疗。其余5例在随访结束时均处于无瘤生存状态。

2.4 病理检查结果

2.4.1 显微镜检查：肿瘤细胞类似正常子宫内膜间质细胞，细胞核大小一致，缺乏明显核异型，核分裂像少见，常见肿瘤细胞围绕螺旋小动脉样结构呈漩涡状生长（见图1A）；生长方式有2种：弥漫性生长和多结节状生长；弥漫性生长的方式是肿瘤细胞疏密相间排列，稀疏区可见黏液变性，伴泡沫细胞及小淋巴细胞浸润，其中2例局部伴有平滑肌分化，5例伴有明确的子宫内膜异位症（见图1B）。例10为EUES，肿瘤细胞弥漫片状分布，核明显多形，核大小不一，核染色质粗，核仁明显，核分裂像易见，出现瘤巨细胞或奇异核细胞（见图1C），局部可见坏死。2.4.2 免疫组织化学染色：10例中有9例为子宫外低级别ESS，其中CD10（7/9）阳性（见图2A），ER（3/9）阳性，PR（9/9）阳性（见图2B），Ki-67（肿瘤增值指数）介于1%～10%之间；AE1/AE3、CD117、CD34、a-inhibin均阴性；1例为EUES，CD10（灶+），ER、PR均（-），Ki-67指数达50%。

3 讨论

ESS是一种少见的子宫肿瘤，罕见原发于子宫外，子宫外可发生于卵巢、盆腔、小肠、直肠阴道隔、后腹膜、坐骨神经等部位［4-6］。本研究中60%的患者发生于卵巢，Alcazar［7］等检索PUBMED数据库发现，1977年1月至2011年6月间共有76例起源于子宫内膜异位症的子宫外ESS患者的患者报告，最常受累的解剖部位为卵巢（占44.3%）。Kim等［6］回顾性分析了16例子宫外及卵巢外的子宫内膜间质肉瘤，其中12例（占75%）被证实与子宫内膜异位症相关，考虑异位内膜恶变是肿瘤的可能起源之一。本研究中5例（占50%）伴子宫内膜异位症，并且5例中3例伴有盆腔多发的子宫内膜异位症及深部的子宫内膜异位症。Norris等［1］认为无子宫内膜异位的子宫外ESS可能起源于腹膜表面的间皮；也有人提出了类似的第二苗勒管系统假说，认为体腔上皮的间质细胞具有向苗勒管上皮和间质分化的潜能。本研究患者中有5例经过广泛取材没有找到子宫内膜异位症的患者，可以用上述的观点来解释。

本研究中患者免疫组织化学结果显示PR阳性率和强度均明显高于ER，PR在9例子宫外低级别ESS均表达，1例为EUES阴性，与Kim等［6］和Iwasaki等［8］的实验结果相符合，PR可能提示肿瘤分化较好，也可作为激素治疗的基础；CD10在80%的患者中为阳性，我们认为CD10是诊断低级别子宫外ESS较为特异的指标。低级别子宫外ESS部分表达SMA和Desmin，说明子宫外低级别ESS可以向肌源性分化的特点，这与电镜下子宫内膜间质细胞显示微粒、致密小体等向平滑肌分化的特点相符合。总之，通过本组患者的免疫组织化学特点，我们认为CD10在诊断子宫外低级别ESS较为特异，CD10联合肌源性标记（SMA、Caldesmion等）、CD117、CD34、S-100、CD99、α-inhibin等可排除与ESS类似的肿瘤，如胃肠道间质瘤、恶性外周神经鞘瘤、平滑肌肉瘤、颗粒细胞瘤等，基本上可以确立子宫外ESS的诊断。

ESS目前以重新修订2003年WHO对子宫肉瘤的分类为标准，将高级别ESS从子宫内膜间质肿瘤中独立出来，称其为未分化子宫内膜肉瘤（undifferentiated endometrial sarcoma，UES）。两者的区别是以肿瘤细胞是否出现明显的不典型性及多形性为基础，核分裂像计数并不计入分类标准。由于子宫外的ESS甚是罕见，尚无独立的分级及预后判断标准，本研究的患者参照WHO子宫内膜间质肉瘤分类标准，例1-9均符合低级别ESS，例10为EUES。国内外目前认为影响子宫内膜间质肉瘤预后的主要因素有临床分期、分化程度、辅助治疗及性激素受体表达等，普遍认为临床分期低的个体整体生存期高于分期高的个体，低级别的ESS较UES预后好，辅助治疗能延缓肿瘤复发。原发性子宫外ESS治疗反应和预后因子的资料较少，本研究中，平均随访时间为55.6月，9例低级别，4例1次或多次复发（占44%），其中1例多次复发后死亡，1例EUES初次术后8个月复发，复发时无法切净初治后19个月死亡。Chang［2］等对20例原发性子宫外ESS进行分析，平均随访时间83个月，低级别13例，其中8例（占62%）有1次或多次复发，8例中3例死亡，2例初次诊断时已不可切除，分别在发病后5个月、10个月死亡；高级别3例，2例（占67%）复发并死亡。Chang等［2］同时回顾性分析了Young等（1984）及其他文献的个例报道，平均随访时间41.6个月，12例为低级别ESS，3例复发（占25%），1例初次诊断时不可切除，于发病后102个月死亡，2例高级别，初次诊断后5个月和29个月死亡。Alczar等［7］回顾性分析了16例卵巢外子宫外ESS，平均随访时间22.3个月，未提及病理分级，16例仅有2例复发，1例转移，2例死亡，复发及转移为4例（占25%）。从以上研究及本研究可以看出，低级别ESS复发率高，但复发后仍可长时间存活，初次不可切除者及EUES患者预后差，死亡率高。尽管复发率差异不一，但低级别ESS易复发，长期随访是非常有必要的。

关于ESS的治疗目前尚无统一的方案，一般认为ESS的标准手术方式为全子宫及双附件切除，术后的辅助治疗尚无统一观点，多数研究者认为，术后放疗有助于降低复发风险，降低局部复发率，对于术后化疗是否改善患者预后尚无定论，ESS是一种激素依赖性肿瘤，提示激素治疗可能有效，Dahhan等［9］和Mizuno等［10］一致认为对于低级别ESS，孕激素不仅可以用于复发或转移的治疗，还应作为术后辅助治疗之一，本研究中8例（占80%）辅以内分泌治疗，有6例辅以2种以上的辅助治疗，本研究随访后的低复发率与Chang等［2］未明显联合辅助治疗的高复发率相比，我们认为术后辅助治疗有可能延缓复发。由于子宫外ESS非常罕见，治疗经验有限，临床上的治疗基本是参照子宫内膜间质肉瘤的治疗标准，彻底手术治疗，术后辅以辅助治疗。近几年随着分子病理的兴起，Amador-Ortiz等［11］和Lee等［12］，在低级别ESS及UES分别找到JAZF1和JJAZ1基因的融合及14-3-3融合基因，为疾病的治疗及诊断提供了很大的帮助，相信在不久的将来，也能研制出对ESS有效的靶向治疗药物，能大大改善患者的预后。

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(本文编辑：吴彬)

Clinicopathologic features, diagnosis and treatment with extrauterine stromal sarcoma

CHEN Yanmei1，CHEN Guorong2， YANG Xiaomin1， PAN Dan1. 1.Deparment of Pathology， the Third Clinical Institute Affiliated to Wenzhou Medical University， Wenzhou People’s Hospital， Wenzhou， 325000； 2.Deparment of Pathology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325015

Objective: To study the clinicopathologic and immunohistochemical features， biological behavior， diagnosis and treatment of extrauterine stromal sarcoma （ESS）. Methods: A retrospective clinicopathologic analysis was made on 10 cases of ESS admitted to the Third Clinical Institute Affiliated to Wenzhou Medical University and the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from April 1998 to September 2012. Results: Among 10 patients， 9 had low-grade ESS and 1 had extrauterine undifferentiated endometrial sarcoma（EUES）. 6 tumors located in the ovary， while the other 4 cases involved bilateral ovaries/uterine rectum nest，the right ovary/genital vein/inferior vena cava， the left ovary/retroperitoneal and fallopian tube respectively. The clinical manifestations were mainly abdominalgia， abdominal mass and algomenorrhea， 5 patients had endometriosis. The others were alive until the end of follow-up time. Immunohistolochemically， CD10 （8/10）， Estrogen receptor （5/10）， Progesterone receptor （9/10）， Smooth muscle actin （5/10）， Desmin （2/10）， Caldesmon （1/10），All 10 patients were treated with complete surgical resection and

postoperative adjuvant therapy. The follow-up time for all patients ranged from 19～127 months. 5 patients had one or more recurrences， the time of first recurrences was within 2 years. 2 of 5 patients died of multiple recurrences including 1 EUES. Conclusion: ESS which is the most common in ovary is an extremely rare neoplasm. Most of them are associated with endometriosis. The preferred therapy is complete excision and postoperative adjuvant therapy. ESS with low-grade had one or more replases easily in short time， but the patients should be alive for a long time. CD10 as immunohistochemical marker is specific.

endometrial stromal sarcoma； extrauterine； endometriosis； immunohistochemistry； prognosis

R365

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.09.010

2016-02-29

陈艳梅（1984-），女，江西宜春人，住院医师，在职硕士生。

陈国荣，主任医师，硕士生导师，Email：chengr1978@ aliyun.com。