心肺运动试验对评估肺动脉高压患者西地那非药物效果的作用

唐毅，柳志红，安辰鸿，马秀平，熊长明，倪新海，罗勤，赵智慧，赵青，张洪亮，王勇，黄智伟，金旗

心肺运动试验对评估肺动脉高压患者西地那非药物效果的作用

唐毅，柳志红，安辰鸿，马秀平，熊长明，倪新海，罗勤，赵智慧，赵青，张洪亮，王勇，黄智伟，金旗

目的：探讨心肺运动试验对评估肺动脉高压患者西地那非药物效果的作用。

方法：入选2012-01至2014-01阜外医院新诊断的仅接受西地那非治疗的动脉性肺动脉高压患者25例，于基线，治疗后6～12个月、13～18个月评估患者心肺运动试验、心脏超声、心功能、6 min步行距离和N末端B 型脑钠肽原（NT-proBNP）的变化。

结果：与正常对照组相比， 动脉性肺动脉高压患者用氧能力（ 峰值氧耗量， 峰值氧脉搏）以及通气效率（呼气末二氧化碳分压，分钟通气量与二氧化碳排出量比值） 明显下降（P均＜0.05）。西地那非治疗（8 ±2）个月后，用氧能力以及通气效率明显改善，同时心功能、6 min步行距 离和NT-proBNP也出现改善（P均＜0.05）。继续西地那非治疗（16 ±2）个月时，6 min步行距离变化不明显（P=0.26），但峰值氧耗量、峰值氧脉搏较（8 ±2）个月时下降（P=0.04，0.06），通气效率减低（表现为呼气末二氧化碳分压下降、分钟通气量与二氧化碳排出量比值升高，P=0.04和 0.04）以及NT-proBNP开始出现增加（P=0.05）。

结论: 心肺运动试验能有效评估肺动脉高压患者西地那非治疗疗效并指导用药。

高血压，肺性 ；西地那非；心肺运动试验

Abstract

Objective: To evaluate cardiopulmonary exercise testing （CPET） on sildenafil effect for treating the patients with pulmonary arterial hypertension （PAH）.

Methods: A total of 25 PAH patients received sildenafil treatment in our hospital from 2012-01 to 2014-01 were enrolled as PAH group， in addition， there were a Control group including 24 healthy subjects. The CPET， echocardiography， NYHA function class， 6-mimute walking distance （6MWD） and plasma levels of NT-proBNP at the baseline， （6-12） months and （13-18） months after sildenafil treatment were assessed and compared between 2 groups.

Results: Compared with Control group， PAH group showed decreased aerobic capacity （peakV̇O2， Peak O2pulse） and ventilation efficiency （PETCO2@AT， V̇E/V̇CO2@AT）， all P＜0.05. At （8±2） months after sildenafil treatment， aerobic capacity and ventilation efficiency was improved， meanwhile， NYHA function class， 6MWD and plasma levels of NT-proBNP were improved， all P＜0.05. At （16±2） months after sildenafil treatment， 6MWD was similar， P=0.26， while peak V̇O2and peak O2pulse were decreased than they were at （8±2） months after sildenafil treatment， P=0.04 and 0.06； the ventilation efficiency was elevated （as presented by increased V̇E/V̇CO2@AT and decreased PETCO2@AT， P=0.04 and P=0.04）； plasma level of NT-proBNP was increased， P=0.05.

Conclusion: CPET can effectively evaluate sildenafil effect for treating PAH patients and therefore and guide the drugs therapy.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 881.）

肺动脉高压是一恶性、进展性疾病，主要表现为肺血管内皮细胞功能紊乱，纤维母细胞和平滑肌细胞进行性增殖、重构，从而导致肺血管阻力进行性增加，右心功能逐渐衰竭，最终导致患者死亡［1］。研究表明，西地那非通过选择性扩张肺血管在短期内（12周）可以改善肺动脉高压患者的血流动力学、运动能力，心功能以及预后.其中6 min步行距离常常被用来评价西地那非治疗前后运动能力的改变以及药物治疗的效果［2，3］。但是近来系统分析结果表明：6 min步行距离的改变只能反映22%的治疗效果，且不能很好的预测临床事件的发生［4，5］。而近年来，心肺运动试验用来评估肺动脉高压患者运动能力逐渐得到应用，其不仅可以对肺动脉高压患者运动能力提供客观、准确、可重复的评估，同时其还可以对患者心脏、肺、骨骼肌系统进行整体的评估［6-8］。已有研究表明峰值氧耗量和峰值收缩压优于血流动力学指标，可以独立、强有力的预测肺动脉高压患者的预后［9］。

Hoeper等［10］研究表明：对9例特发性肺高压患者在波生坦基础上加用西地那非3个月后可以改善患者的峰值氧耗量。Oudiz等［11］研究表明：对14例动脉性肺动脉高压（PAH）患者在稳定剂量的前列环素类药物或内皮素受体拮抗剂基础上加用西地那非（4±2）个月可以改善患者的用氧能力以及通气效率。但是，更长时间服用西地那非对肺动脉高压患者，心肺运动试验各项指标的影响未见报道。因此，本研究旨在观察新诊断的PAH的患者，西地那非较长时间的治疗后心肺运动试验的动态变化情况。

1　资料与方法

研究对象：入选2012-01至2014-01期间，新诊断、仅接受西地那非治疗的PAH患者25例（PAH组），于基线，治疗后6～12个月、13～18个月评估患者心肺运动试验、心脏超声、心功能、6 min步行试验距离和N末端B 型脑钠肽原（NT-proBNP），同时入选24例健康人作为正常对照组。PAH的诊断是依据2009年欧洲心脏病协会制定的肺动脉高压的诊断及治疗指南［12］。排除标准：（1）其他类型的肺动脉高压；（2）纽约心脏协会心功能分级Ⅳ级；（3）限制性或阻塞性肺疾病。本研究经阜外医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

临床资料：PAH组患者于我院第1次诊断时均行肺动脉CT、心电图、心脏超声、腹部超声、核素肺灌注、6 min步行试验、右心导管、心肺运动检查以及实验室检查明确PAH的诊断。根据患者病情以及患者知情后给予西地那非单药治疗，其他治疗包括结缔组织疾病患者的免疫抑制剂以及支持治疗（抗凝药、利尿剂、地高辛）均根据患者病情使用。

心肺运动试验：所有患者均于初次诊断及2次复查时行心肺运动试验（Cardiopulmonary Exercise Testing， CPET）（COSMED， 意大利）， 心肺运动的操作标准：首先为3 min静息，3 min空踏，接着以5～20 W功率递增直至患者达到最大运动状态，在整个过程中持续测定患者气体交换情况以及监测患者的心率、血压、心电图、氧饱和度［13］。

统计分析：连续变量采用均数 ± 标准差表示，分类资料以数量和百分比表示。PAH组与正常对照组两组间分类资料比较采用卡方检验，连续性资料比较采用独立样本t 检验。PAH组治疗前与治疗后2次之间的总体差异比较采用一般线性模型的重复度量分析，治疗后2次之间两两比较采用LSD法。所有数据分析采用SPSS 19.0 软件处理。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

PAH患者的一般临床资料（表1）：心功能Ⅱ级的患者11例， Ⅲ级的患者14例。心脏超声、血流动力学、NT-proBNP、6 min 步行距离符合PAH的特征。

PAH组与正常对照组的心肺运动试验参数比较（表2）：两组在年龄、性别比例、体表面积、体重指数方面比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。与正常对照组相比，PAH组心肺运动试验中峰值运动功率，峰值氧耗量、无氧阈，峰值氧脉搏，呼气末二氧化碳分压，峰值分钟通气量、峰值收缩压、峰值心率、峰值血氧饱和度明显降低，分钟通气量与二氧化碳排出量比值明显增加（P均＜0.05）。

PAH组西地那非治疗前、后各项参数变化（表3）：治疗前、治疗8个月后和治疗16个月后比较，峰值运动功率，峰值氧耗量，峰值氧脉搏，呼气末二氧化碳分压，分钟通气量与二氧化碳排出量比值，6 min步行试验， NT-proBNP的差异具有统计学意义（ P均＜0.05）， 余参数比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1　动脉性肺动脉高压患者基本临床资料

表1　动脉性肺动脉高压患者基本临床资料

注：NT-proBNP：N末端B型利钠肽原。1 mmHg=0.133 kPa

项目　　参数纽约心功能Ⅱ级［ 例 （%）］　11 （44）纽约心功能Ⅲ级 ［ 例 （%）］　14 （56）基础疾病特发性［ 例 （%）］　13 （52）结缔组织疾病［ 例 （%）］　3 （12）先心病术后［ 例 （%）］　8 （32）门静脉高压［ 例 （%）］　1 （4）6 min 步行距离 （ m）　431.0±65.7左心室舒张末内径 （mm）　35.6± 6.2右心室舒张末内径 （mm）　34.0 ±7.7肺动脉收缩压 （mmHg）　97.5 ±23.5心包积液［ 例 （%）］　4 （16）NT-proBNP （pg/ml）　1645.6±520.6血尿酸 （μmol/L）　455.1± 138.3血肌酐 （mmol/L）　72.6 ±14.8平均右心房压 （ mmHg）　4.3 ±3.4平均肺动脉压 （mmHg）　65.3 ±20.3肺毛细血管楔压 （mmHg）　7.4 ±4.4肺血管阻力 （woods）　12.8±5.1心脏射血指数 （ L/ （min·m2）　2.8± 0.8使用华法林［ 例 （%）］　23 （92）使用地高辛［ 例 （%）］　23 （92）使用利尿剂［ 例 （%）］　24 （96）

表2　 两组患者的基本资料及心肺运动试验参数比较（）

表2　 两组患者的基本资料及心肺运动试验参数比较（）

注：PAH：动脉性肺动脉高压。1 mmHg=0.133 kPa

项目　PAH组（n=25）正常对照组（n=24 ）　P值年龄 （岁）　30±12　35±11　0.24女性 （%）　60.0　66.6　0.72身高 （cm）　163.2±7.9　165.4±7.8　0.36体重 （kg）　58.8±11.3　61.5±7.7　0.37体表面积 （m2）　1.6±0.2　1.7±0.1　0.26体重指数 （ kg/m2）　22.7±3.8　22.5±2.9　0.67心肺运动试验峰值功率 （W）　62.4±21.1　149.7±40.7　　＜0.01峰值氧耗量 ［ml/ （kg·min）］　12.1±2.9　25.1±6.0　　＜0.01无氧阈 ［ml/ （kg·min）］　9.6±2.7　17.4±4.7　　＜0.01峰值气体交换率 　1.1±0.1　1.2±0.1　0.15峰值氧脉搏 （ml/beat）　5.1±1.5 　10.5±2.7　　＜0.01峰值收缩压 （mmHg）　120.3±28.2 　147.3±29.1　　＜0.01峰值舒张压 （mmHg）　82.9±25.0 　92.8±32.6　0.26峰值分钟通气量 （L/ min）　36.2±13.7 　51.1±11.8　　＜0.01呼气末二氧化碳分压 （mm Hg）　26.4±5.4 　40.2±3.3 　　＜0.01分钟通气量/二氧化碳排出量　44.4±8.5 　28.2±2.0　　＜0.01峰值心率 （次/min）　140.7±23.8　159.5±20.1　　＜0.01峰值氧饱和度 （%）　88.0±9.1　93.5±7.1　　＜0.05

治疗（8±2）个月时与治疗前相比，峰值运动功率 ，峰值氧耗量，峰值氧脉搏，呼气末二氧化碳分压和分钟通气量与二氧化碳排出量比值明显改善（P均＜0.05），同时6 min步行试验、NT-proBNP也明显改善（P均＜0.05），9 例患者心功能分级出现改善。在治疗过程中，5例患者出现服药后初期轻微的头痛以及脸红，后均能很好的耐受，无其他明显不良反应。因病情改善，25例患者均继续服用西地那非治疗以及支持治疗，免疫抑制治疗根据病情调整。

表3　PAH组患者西地那非治疗前、后各项参数的

表3　PAH组患者西地那非治疗前、后各项参数的

注：PAH：动脉性肺动脉高压 ；NT-proBNP：N末端B 型利钠肽原。P值为治疗前、后之间的总体差异。1 mmHg=0.133 kPa

项目　　治疗前（n=25）8个月后（n=25）16 个月后（n=25）　P值纽约心功能分级I/ II/III/IV （例）　0/11/14/0　2/16/7/0　1/9/14/1 6 min步行距离 （m）　431.0±65.7　483.4±67.6　456.6±68　　＜0.05 NT-proBNP （pg/ml）　1645.6±520.6 820.2±320.5 1107.5±380.5＜0.05血尿酸 （μmol/L）　455.1±138.3 417.8±140.3　441.1±159.4　0.06血肌酐 （mmol/L）　72.6±14.8 　70.2±15.5　73.1±18.4　0.12左心室舒张末内径 （mm）　35.6±6.2　38.2±7.6　37.3±7.5　0.12右心室舒张末内径 （mm）　34.0±7.7　33.4±8.6　33.7±10.2　0.85肺动脉收缩压 （mmHg）　97.5±23.5　88.6±27.6　87.8±30.7　0.30心包积液［例 （%）］　4 （16）　2 （8）心肺运动试验峰值功率 （W）　62.4±21.1　75.9±20.1　78.1±24.2　＜0.05峰值氧耗量 ［ml/ （kg·min）］　12.1±2.9　14.9±3.5　14.1±3.9　　＜0.05无氧阈［ml/ （kg·min）］　9.56±2.7　11.1±2.9　10.3±2.8　0.08峰值气体交换率　1.1±0.1　1.1±0.1　1.1±0.1　0.16峰值氧脉搏 （ml/beat）　5.1±1.5　6.2±1.6　5.8±1.5　　＜0.05峰值收缩压 （mmHg）　120.3±28.2　129.7±26.6　133.3±35.7　0.33峰值舒张压 （mmHg）　82.9±25.0　82.0±23.7　83.8±24.2　0.94峰值分钟通气量 （ L/ min）　36.2±13.7　39.8±11.8　41.2±12.6　0.14呼气末二氧化碳分压 （mmHg）　26.4±5.4　32.2±5.1　29.4±5.3　　＜0.05分钟通气量/二氧化碳排出量　44.4±8.5　38.1±7.1　40.9±9.1　　＜0.05峰值心率 （次/min）　140.7±23.8　142.9±22.0　140.1±24.6　0.45峰值氧饱和度 （%）　88.0±9.1　89.5±5.8　88.3±10.2　0.65

治疗后（16±2）个月时与治疗前比较，峰值氧耗量，峰值氧脉搏，呼气末二氧化碳分压仍有增加（P均＜0.05），分钟通气量与二氧化碳排出量比值，NT-proBNP 也趋于改善（（P=0.07， 0.06），6 min步行距离的差异无统计学意义（P=0.22） ；然而，与治疗后（8±2）个月相比，治疗后（16±2）个月时峰值氧耗量下降，通气效率（表现为呼气末二氧化碳分压下降和分钟通气量与二氧化碳排出量比值增加）降低（P均＜0.05），NT-proBNP，峰值氧脉搏也趋于恶化（P=0.05，0.06）， 6 min步行距离的差异无统计学意义（P=0.26）， 5例患者心功能分级出现下降。此时根据患者症状，心功能、心肺运动试验、超声心动图、NT-proBNP等综合评估患者病情有加重趋势，4例患者加用伊洛前列素（商品名：万他维），2例患者加用波生坦，2例患者加用安立生坦，3例患者加用贝前列素钠。

3　讨论

心肺运动试验通过监测静息以及运动状态下的气体交换从而获取氧耗量、氧脉搏、通气效率、潮气量等多项指标进而可以对肺高压患者的心肺功能进行整体、客观、定量的评估。在肺动脉高压患者，肺血管阻力的增加可引起通气血流比失调，无效腔增加从而导致通气效率的下降，而室间隔的左移、右心功能的下降以及肺血管阻力的增加导致回流左心的血流下降等均可引起患者用氧能力的下降［14］。本研究结果与既往研究一致［15］。

本研究表明，西地那非治疗新诊断的PAH 8个月后，患者用氧能力以及通气效率得到明显改善，同时心功能分级、NT-proBNP 、6 min步行距离也得到改善，与既往研究结果一致［10，11］。但是继续西地那非治疗16个月后，患者的用氧能力、通气效率、NT-proBNP开始出现下降，其原因可能在于早期西地那非主要通过一定程度的扩张肺血管以及增加心脏射血指数从而使患者病情得到改善［2］。但是肺动脉高压，作为一种恶性、进展性疾病，根据肺血管阻力以及肺动脉平均压水平均提示本组患者为重度肺动脉高压，随着治疗时间的延长，肺血管中平滑肌细胞增殖、重构，内皮细胞功能失调也进行性加重，药物的效果不再明显，从而表现出用氧能力以及通气效率的下降［16］。事实上，最新的证据也支持当药物治疗不佳或病情出现恶化时采用联合治疗［17］。而在16个月时，6 min步行距离变化不明显，可能在于6 min步行试验本身是一种亚极量运动，研究表明其并不能完全反映峰值氧耗量以及治疗效果［5，18］，同时该试验受体重、身高、经验、性别、合并症等多种因素影响，相对于6 min步行试验，心肺运动试验更能准确、客观的评估患者的运动能力及其变化［19］。而纽约心功能分级对于病情的变化评估也存在主观、不精确等缺点。同样静息下心脏超声评估不如心肺运动试验在运动状态更能反映患者病情变化［20］。

本研究结果提示，心肺运动试验能有效评估肺动脉高压患者西地那非治疗疗效并指导用药。

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Evaluation of Cardiopulmonary Exercise Testing on Sildenafil Effect for Treating the Patients With Pulmonary Arterial Hypertension

TANG Yi， LIU Zhi-hong， AN Chen-hong， MA Xiu-ping， XIONG Chang-ming， NI Xin-hai， LUO Qin， ZHAO Zhi-hui，ZHAO Qing， ZHANG Hong-liang， WANG Yong， HUANG Zhi-wei， JIN Qi.
Department of Cardiology， Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital， CMAS and PUMC， Beijing （100037）， China
Corresponding Author: LIU Zhi-hong， Email: zhihongliufuwai@163.com

Hyperteusion， pulmonary； Sildenafil； Cardiopulmonary exercise testing

2016-03-28）

（编辑：宁田海）

中央级公益性科研院所（编号：2015-F06）项目名称：应用心肺运动试验评估不同类型肺动脉高压患者靶向药物效果

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科

唐毅 博士研究生 主要从事肺动脉高压研究 Email: da123zhiruoyu@163.com 通讯作者：柳志红 Email： zhihongliufuwai@163.com

R54

A

1000-3614（2016）09-0881-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.013