葡萄糖耐量受损患者胰岛素抵抗与冠状动脉侧支循环的相关性研究

常学伟，邱春光，张守彦，马惠芳，田利平，魏毅东，魏经汉

葡萄糖耐量受损患者胰岛素抵抗与冠状动脉侧支循环的相关性研究

常学伟，邱春光，张守彦，马惠芳，田利平，魏毅东，魏经汉

目的：探讨葡萄糖耐量受损（IGT）患者胰岛素抵抗（IR）与冠状动脉（冠脉）侧支循环之间的关系。

方法：入选行冠脉造影术患者227例，男性131例，平均年龄（53.2±11.0）岁。采用HOMA2法测定IR（HOMA2-IR）指数，采用Gensini积分系统定量评定冠脉狭窄程度，按Rentrop分级法对冠脉侧支循环情况进行分级，并依此将187例IGT且至少有一支血管存在慢性闭塞病变的患者分为4组：Rentrop0级组（n=55），Rentrop1级组（n=42），Rentrop2级组（n=39），Rentrop3级组（n=51）；糖耐量正常且冠脉狭窄＜50%患者作为对照组（n=40）。

结果：与对照组患者相比，4个Rentrop 不同分级组的患者餐后2 h血糖（2 h-PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、HOMA2-IR指数和Gensini积分明显增高，空腹胰岛素（FINS）明显减低；与Rentrop3级组和2级组患者相比，Rentrop1级组患者2 h-PBG和Rentrop 0级组患者2 h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指数、Gensini积分明显增高，Rentrop0级组患者FINS明显减低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多元逐步回归分析的结果显示，HOMA2-IR指数（R=0.518，P＜0.05）、HbA1c（R=1.916，P＜0.05）、2 h-PBG（R=2.130，P＜0.05）和FINS（R=1.547，P＜0.05）可能是冠脉狭窄程度的危险因素。二元Logistic逐步回归分析的结果显示，侧支循环不良者（Rentrop0级和1级的患者）与HOMA2-IR指数（比值比=1.679，95% 可信区间：1.101～2.558，P=0.016）相关。

结论：IGT伴冠状动脉慢性闭塞的患者，HOMA2-IR指数显著升高，IR是冠状动脉狭窄程度和侧支循环形成的独立危险因素。

冠状动脉疾病；胰岛素抗药性；葡萄糖耐量试验

Abstract

Objective: To study the relationship between insulin resistance （IR） and coronary collateral circulation in patients with impaired glucose tolerance （IGT）.

Methods: A total of 227 patients with coronary angiography （CAG） were studied. There were 131 patients with male gender and the average patient’s age was （53.2 ± 11.0） years. IR （HOMA2-IR） index was measured by HOMA2 method， the severity level of coronary stenosis was assessed by Gensini scoring system， collateral circulation condition was determined by Rentrop classification. 187 IGT patients were divided into 4 groups: Rentrop 0 group， n=55， Rentrop 1 group， n=42， Rentrop 2 group， n=39 and Rentrop 3 group， n=51； in addition， Control group， n=40 patients with normal glucose tolerance and coronary stenosis＜50%.

Results: Compared with Control group， all patients in 4 Rentrop groups had increased 2h-PBG， HbA1c， HOMA2-IR and Gensini score， while decreased fasting insulin （FINS）， all P＜0.05. Compared with Rentrop 3 group and Rentrop 2 group， the patients in Rentrop 1 group and Rentrop 0 group had elevated 2h-PBG， HbA1c， HOMA2-IR and Gensini score， while Rentrop 0 group had reduced FINS， all P＜0.05. Multivariable regression analysis showed that HOMA2-IR index （R=0.518， P＜0.05）， HbA1c （R=1.916，P＜0.05）， 2h-PBG （R=2.130， P＜0.05） and FINS （R=1.547， P＜0.05） might be related to the severity of coronary stenosis. Binary regression analysis indicated that poor collateral circulation （the patients in Rentrop 0 group and Rentrop 1 group） was related to HOMA2-IR index （OR=1.679， 95% CI 1.101-2.558， P=0.016）.

Conclusion: HOMA2-IR index could be significantly higher in patients with IGT combining chronic coronary occlusion. IR was the independent risk factor for the severity of coronary stenosis and coronary collateral formation.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 854.）

葡萄糖耐量受损（IGT）是糖尿病的前期表现，是冠心病的重要危险因素，急性冠状动脉（冠脉）综合征患者餐后2 h血糖（2 h-PBG）和胰岛素水平与评价冠脉粥样硬化程度的Gensini积分呈正相关，其值越高冠脉病变的程度越重［1］。胰岛素抵抗（IR）是IGT的重要特征，它可以影响内皮祖细胞和血管内皮生长因子的表达，损伤血管内皮功能，使新生血管生成的效应降低，不利于侧支循环的形成，从而增加心脑血管事件的发生率和死亡率［2］。采用HOMA2法测定IR（HOMA2-IR）指数，可以准确地定量评价IR程度［3］。本研究拟通过对187例IGT患者（存在冠脉闭塞病变）和40对照组患者HOMA2-IR指数和冠脉造影资料进行分析，明确IR与冠脉狭窄程度和侧支循环形成的关系，为临床干预提供理论依据。

1　资料与方法

研究对象：入选2014-10至2015-10在郑州大学附属洛阳中心医院住院行冠脉造影术患者227例，男性131例（57.7%），平均年龄（53.2±11.0）岁，排除2型糖尿病、急性心肌梗死、心肌病、周围血管性疾病、严重的肝肾功能异常、慢性肺病、结缔组织病、肿瘤等其他相关疾病。主支冠脉存在慢性闭塞病变的IGT患者187例（82.4%），年龄39～75岁。IGT患者诊断标准均符合2013年中国2型糖尿病防治指南［4］，定义为空腹血糖＜6.1 mmol/L，且餐后2h-PBG浓度在7.8～11.1 mmol/L之间。

研究方法：记录227例患者的年龄、性别、身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）等。227例患者禁食12 h后于次日清晨行葡萄糖耐量试验，应用日立7020全自动生化仪（日本）测定总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肌酐、尿酸、糖化血红蛋白（HbA1c）等生化指标，试剂盒由上海太阳生物技术有限公司提供；应用BAER ACS-180型全自动化学发光免疫分析仪测定空腹胰岛素（FINS），试剂盒由广州宝迪有限公司提供。IR指数的测定采用HOMA2法，HOMA2-IR指数由电脑软件计算获得。

冠脉造影及分组：所有患者均于住院期间在我院行冠脉造影，采用Judikin's导管技术，造影结果由两名以上有经验的医师分析完成。冠脉病变狭窄程度判定采用直径法｛狭窄（%）=［1-（最小狭窄直径狭窄/近远端平均直径）×100%］｝，冠脉狭窄程度采用Gensini评分系统定量评定［5］。按Rentrop分级法对冠脉侧支循环情况进行分级，并依此将187例IGT且至少有一支主支冠脉存在慢性闭塞病变的患者分为4组：Rentrop0级（n=55），未见到侧支血管灌注；Rentrop1级（n=42），可以见到侧支血管，但造影剂没有到达被灌注动脉的心外膜部分；Rentrop2级（n=39），可以见到侧支血管，心外膜动脉有部分被灌注；Rentrop3级（n=51），可以见到侧支血管，心外膜动脉完全被灌注。40例冠脉狭窄＜50%且糖耐量正常患者作为对照组。

2　结果

各组患者临床基线资料比较（表1）：各组年龄、性别、体重指数、吸烟史、高血压病史、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸、空腹血糖等差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1　各组患者临床基线资料的比较

表1　各组患者临床基线资料的比较

注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。1 mmHg=0.133 kPa

项目 　　对照组（n=40）Rentrop0级组（n=55）Rentrop1级组（n=42）Rentrop2级组（n=39）Rentrop3级组（n=51）　P值年龄 （岁）　51.2±10.2　55.6±11.7　52.2±10.5　53.9±11.1　52.8±10.7　0.336男/女 （例）　21/19　33/22　22/20　23/16　32/19　0.808体重指数 （kg/m2）　23.9±3.0　25.3±3.3　25.5±3.7　24.8±3.5　25.1±3.5　0.231吸烟史［例 （%）］　15 （37.5）　19 （34.5）　17 （40.5）　10 （25.6）　16 （31.4）　0.666高血压史［例 （%）］　22 （55.0）　36 （65.5）　25 （59.5）　20 （51.3）　31 （60.8）　0.691收缩压 （mmHg）　123.6±13.1　124.1±13.3　120.8±12.3　122.7±12.9　119.2±12.5　0.291舒张压 （mmHg）　73.2±7.9　73.6±8.1　71.6±7.5　72.8±7.2　70.7±7.1　0.295总胆固醇 （mmol/L）　4.59±0.92　4.92±1.05　4.85±1.02　5.01±1.12　4.73±0.99　0.366甘油三酯 （mmol/L）　1.89±1.52　1.81±1.45　2.15±1.73　1.96±1.67　1.68±1.04　0.633 HDL-C （mmol/L）　1.22±0.29　1.15±0.27　1.20±0.29　1.17±0.28　1.25±0.31　0.438 LDL-C （mmol/L）　2.76±0.98　2.73±0.96　2.80±1.01　2.88±1.19　2.96±1.05　0.805肌酐 （μ mol/L）　70.2±10.3　69.8±10.1　73.1±10.6　74.0±11.2　72.8±10.8　0.231尿酸 （μmol/L）　291.6±76.1　317.6±80.7　320.5±81.4　307.1±78.2　312.9±79.3　0.480空腹血糖 （mmol/L）　5.01±0.52　5.26±0.68　5.23±0.65　5.18±0.59　5.16±0.57　0.359

各组患者Gensini积分和IR等指标的比较（表2）：与对照组患者相比，4个Rentrop 不同分级组的患者2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指数和Gensini积分明显增高，FINS明显减低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；Gensini积分在4个Rentrop 不同分级的各组间，呈明显的增高或减低趋势；与Rentrop3级组和Rentrop2级组患者相比，Rentrop1级组患者2h-PBG和Rentrop0级组患者2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指数、Gensini积分明显增高，Rentrop0级组患者FINS明显减低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2　各组患者胰岛素抵抗各项指标、Gensini积分的比较?

多元逐步回归分析的结果（表3）：以判定冠脉狭窄程度的Gensini积分为因变量，以年龄、性别、体重指数、吸烟史、高血压病史、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三脂、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸、空腹血糖、2h-PBG、HbA1c、FINS和HOMA2-IR指数等指标为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示HOMA2-IR指数（R=0.518，P＜0.05）、HbA1c（R=1.916，P＜0.05）、2h-PBG（R=2.130，P＜0.05）和FINS（R=1.547，P＜0.05）可能是冠脉狭窄程度的危险因素。

表3　Gensini积分的多元逐步回归分析结果

二元Logistic逐步回归分析的结果（表4）：将Rentrop0级和1级的患者定义为侧支循环不良者，Rentrop2级和3级定义为侧支循环良好者。以侧支循环良好者和不良组者为因变量，以年龄、性别、体重指数、吸烟史、高血压病史、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸、空腹血糖、2h-PBG、HbA1c、FINS、HOMA2-IR指数和Gensini积分等指标为自变量，进行二元Logistic逐步回归分析，结果显示，侧支循环不良者与HOMA2-IR指数［比值比（OR）=1.721，95% 可信区间（CI）：1.283～2.309，P=0.0003］、FINS（OR=5.865，95% CI：1.657～20.764，P=0.0060）和 HbA1c（OR=4.540，95% CI：1.265～16.296，P=0.0200）相关；在校正HbA1c后，仍然与HOMA2-IR（OR=1.679，95% CI：1.101～2.558，P=0.016） 相关。

表4　侧支循环危险因素的二元Logistic逐步回归分析结果

3　讨论

IGT是糖尿病的过渡阶段，是冠心病的重要危险因素，是急性心肌梗死院内死亡的独立预测因子［6］。IGT患者IR可以促进动脉粥样硬化的发展，IR程度能够映出冠脉病变的严重性［1，7］；IR还可以损伤内皮功能，导致血管内阻力加大，使心肌缺血诱导新生血管生成的效应降低，抑制冠脉侧支循环的形成［2，8］。为进一步探讨存在冠脉闭塞病变的IGT患者IR与冠脉狭窄程度和侧支循环形成之间的关系，本研究对187例IGT患者和40例对照组患者的相关资料进行分析，结果显示，与对照组患者相比，4个Rentrop分级各组患者2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指数和Gensini积分增高，FINS减低，差异有统计学意义；且Rentrop分级各组间呈明显的增高或减低趋势，Rentrop分级越低，2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指数和Gensini积分越高，FINS越低，提示侧支循环不良患者IR较重。本研究多元逐步回归分析显示进入Gensini积分回归方程的变量为HOMA2-IR指数、HbA1c、2h-PBG和FINS，IR相关指标与反映冠脉的狭窄程度的Gensini积分密切相关，这与以往研究［1，7］结果一致，提示存在冠脉闭塞病变的IGT患者中，IR水平可以反映冠脉病变的严重程度。

冠脉之间存在一些细小的吻合支，这些吻合支在正常情况下处于关闭状态，当冠脉血管狭窄大于70%时，这些血管的吻合支会受到缺血缺氧等应激的刺激，并逐渐开放形成侧支循环。良好的侧支循环能够挽救心肌细胞的坏死，延长局部缺血心肌的存活时间，限制急性心肌梗死面积，改善左心室功能，减少不良事件的发生［6］。IR可以改变组织细胞的结构和功能，抑制促血管生成因子的分泌量和活性，诱导炎症反应和血管内皮功能紊乱等［8，9］，通过多个环节抑制侧支循环的形成。本研究中，Rentrop分级各组间2h-PBG、HbA1c、HOMA2-IR指数和FINS均呈明显的变化趋势，为探讨HOMA2-IR指数能否作为侧支循环程度的独立预测因子，进行二元Logistic逐步回归分析，结果显示进入侧支循环不良组的变量有HOMA2-IR指数、FINS和HbA1c；校正HbA1c后，HOMA2-IR指数仍能进入回归方程，提示IR是冠脉侧支循环形成的独立危险因素。近年来研究发现IR抑制侧支循环形成的机制可能为：IR将导致内皮祖细胞功能不全，使一氧化氮（NO）合酶的活性降低，NO产生减少，NO不仅可以通过舒张小血管调节侧支循环的开放，还可以介导血管内皮生长因子（VEGF）的血管生成作用，因此不利于侧支循环的生成［10］；同时IR还能直接抑制血管内皮细胞VEGF的表达，存在IR时心肌细胞表达VEGFmRNA减少40%，心肌细胞表达VEGFR-2/KDR减少70%，直接导致侧支循环建立不足［11］。

IR是糖代谢紊乱患者导致血管病变的重要环节，其程度不仅反映冠脉病变的严重性，还是冠脉侧支循环建立的独立危险因素。干预IR能否改善侧支循环的建立，有重要的临床指导价值，有研究发现，糖尿病患者胰岛素应用可改善IR，促进冠心病患者的侧支循环建立，其机制可能与内源性血管再生反应增加和抑制抗血管再生介质的生成有关［12］，这为临床干预IR提供了可能，但如何改善IGT患者IR并从中获益仍需进一步的临床研究。

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Correlation Study Between Insulin Resistance and Coronary Collateral Circulation in Patients With Impaired Glucose Tolerance

CHANG Xue-wei， QIU Chun-guang， ZHANG Shou-yan， MA Hui-fang， TIAN Li-ping， WEI Yi-dong， WEI Jing-han.
Department of Cardiology， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Luoyang （471009）， Henan， China
Corresponding Author: ZHANG Shou-yan， Email: zsydocor@163.com

Coronary artery disease； Insulin drug resistance； Glucose tolerance test

2016-01-09）

（编辑：曹洪红）

471009 河南省洛阳市，郑州大学附属洛阳中心医院 心血管内科（常学伟、张守彦、马惠芳、田利平）；郑州大学第一附属医院心血管内科（邱春光、魏经汉）；同济大学附属上海第十人民医院 心血管内科（魏毅东）

常学伟 主治医师 硕士 主要从事冠心病的临床研究 Email：xueway@126.com 通讯作者：张守彦 Email：zsydoctor@163.com

R541

A

1000-3614（2016）09-0854-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 09.006