首次确诊的中老年2型糖尿病患者动脉粥样硬化影响因素的相关性研究

刘小阳，刘超，郑桃林，戴忠友，杜万红，张勇，刘礼军，万华平，秦惠

首次确诊的中老年2型糖尿病患者动脉粥样硬化影响因素的相关性研究

刘小阳，刘超，郑桃林，戴忠友，杜万红，张勇，刘礼军，万华平，秦惠

目的：研究首次确诊中老年2型糖尿病患者血清胰岛素样生长因子-（1IGF-1）、胱抑素C（ Cys-C）、白细胞介素（IL）-6水平与动脉粥样硬化的相关性。

方法：收集来我院就诊的首次确诊2型糖尿病206例，按照彩色多普勒超声心动图检查结果无斑块或无增厚者为对照组（n=105）和有斑块或增厚者为试验组（n=101），收集一般资料及空腹血糖、餐后两小时血糖、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、总胆固醇、IGF-1、Cys-C、IL-6及高敏C反应蛋白（hs-CRP）。计算体重指数（BMI）。

结果：对照组颈动脉内膜中层厚度（CIMT）及血清IGF-1、hs-CRP、Cys-C、IL-6与试验组比较差异无统计学意义（P＜0.05）。多元逐步回归分析结果显示CIMT与IGF-1呈负相关（r=-0.493，P＜0.01），与Cys-C、IL-6及hs-CRP呈正相关（r=0.464，r=0.219，r=0.618，P＜0.01）。

结论：Cys-C、IL-6可能是动脉粥样硬化的独立危险因素，联合测定血清Cys-C、IL-6及IGF-1水平对预测新诊断2型糖尿病患者动脉粥样硬化可能更优。

糖尿病；胰岛素样生长因子-1；白细胞介素；胱抑素C；动脉粥样硬化

Abstract

Objective: To study the relationship between serum levels of insulin-like growth factor-1 （IGF-1）， cystation-C （Cys-C），interleukin-6 （IL-6） and atherosclerosis in middle and old age patient with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus （T2DM）.

Methods: A total of 206 patients with newly diagnosed T2DM at the age of （67.3±10.4） years were enrolled. Based on color Doppler ultrasound examination， the patients were divided into 2 groups: Control group， the patient without carotid plaque or increased intima thickening， n=105 and Experiment group， patient with carotid plaque or increased intima thickening， n=101. The general information， fasting blood glucose， 2h postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin， LDL-C， HDL-C， TG， TC and IGF-1， Cys-C， IL-6， hs-CRP were recorded and compared between 2 groups， BMI was calculated in all patients.

Results: Compared with Control group， Experiment group had increased carotid intima-media thickness （CIMT）， elevated serum levels of Cys-C， IL-6， hs-CRP and reduced IGF-1， all P＜0.05. Multiple Logistic regression analysis showed that CIMT was negatively related to IGF-1 （r=-0.493， P＜0.01）， positively related to Cys-C， IL-6 and hs-CRP （r=0.464， r=0.219 and r=0.618， all P＜0.01）.

Conclusion: Serum levels of Cys-C and IL-6 might be the independent risk factors for atherosclerosis occurrence in meddle and old patients with T2DM； combined detection of IGF-1， Cys-C and IL-6 could help clinical diagnosis in relevant patients.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 874.）

众所周知，动脉粥样硬化性疾病的发生发展经历了“内皮功能障碍—动脉僵硬化度增高—脂质条纹形成—动脉粥样硬化斑块—斑块不稳定状态—心脑血管事件”的过程。2型糖尿病患者的动脉粥样硬化在诊断前已开始，且其心脑血管事件发生风险远高于非糖尿病患者，程度亦较重［1］。颈动脉内膜中层厚度（CIMT）是反映动脉粥样硬化的“窗口指标”，本文旨在寻找动脉粥样硬化的影响因素，通过对新诊断的2型糖尿病患者血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胱抑素C （Cys-C）、白细胞介素（IL）-6水平测定，探讨其与动脉粥样硬化的相关性。

1　资料与方法

一般资料：选取2013-01至2015-01来我院诊治的首次确诊的2型糖尿病患者206例，男性100例（48.5%），平均年龄（67.3±10.4）岁。诊断均符合1999年世界卫生组织（WHO）的2型糖尿病诊断标准。排除标准：（1）严重心、肝、肾等重要器官病变者；（2）急性脑梗死、心力衰竭者；（3）严重感染或凝血机制异常者；（4）近期内使用他汀类或非甾体类药物；（5）恶性肿瘤或其他慢性消耗性疾病；（6）自身免疫性疾病及其他内分泌代谢疾病。同时均取得本人或家属同意并签署知情同意书。按照彩色多普勒超声心动图检测结果，无斑块或无增厚者为对照组（n=105），男性55例，女性50例，平均年龄（66.8±10.7）岁；有斑块或增厚者为试验组（n=101），男性45例，女性56例，平均年龄（67.4±10.1）岁。

标本采集：206例患者空腹8～10 h于次日清晨，测量身高、体重，计算体重指数（BMI=体重/身高2）。同时静息状态下采集静脉血分别检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、IGF-1、Cys-C、IL-6及高敏C反应蛋白（hs-CRP）。早餐后2 h再次采集静脉血检测餐后2 h血糖（2 h PBG）。

空腹血糖及餐后2 h血糖的测定：采用葡萄糖氧化酶法测定，放射免疫法测定IGF-1，免疫比浊法测定Cys-C及hs-CRP，酶联免疫吸附法测定IL-6，高压液相色谱法测定糖化血红蛋白，批内、批间变异系数均＜10%，且由本院检验科同一名技师操作完成。

CIMT的测定：双侧CIMT使用荷兰PHILIPS公司生产的彩色多普勒超声心动图诊断仪检测。由同一名超声科医师行颈动脉彩色超声检查。于颈总动脉分叉下方1 cm处及距此近心、远心各1 cm这3点，左右两侧共6点的平均值为CIMT值。

2　结果

两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1　两组患者一般资料比较（±s）

表1　两组患者一般资料比较（±s）

注：BMI：体量指数；HbA1C：糖化血红蛋白；FBG：空腹血糖；2hPBG：餐后2小时血糖；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇

项目　　对照组 （n=105）　　试验组 （n=101）男/女 （例）　55/50　45/56年龄 （岁）　66.8±10.7　67.4±10.1 BMI （kg/m2）　24.8±3.1　25.2±3.2 HbA1C （%）　8.4±1.4　8.5±1.3 FBG （mmol/L）　7.9±1.8　8.1±1.7 2hPBG （mmol/L）　11.7±3.1　11.1±2.7 TC （mmol/L）　5.83±2.04　5.71±2.16 TG （mmol/L）　3.14±2.23　3.26±2.11 HDL-C （mmol/L）　0.92±0.15　0.89±0.16 LDL-C （mmol/L）　3.31±1.32　3.38±1.36

两组受试者CIMT及血清IGF-1、hs-CRP、Cys-C、IL-6比较（表2）：与对照组比较，试验组CIMT较高； hs-CRP和Cys-C水平也较高， IL-6和IGF-1水平较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

多因素Logistic回归分析结果：各指标中以CIMT为因变量，血清IGF-1、Cys-C、IL-6及hs-CRP水平为自变量进行多元Logistic回归进行相关的危险因素分析，剔除性别、年龄、空腹血糖、糖化血红蛋白、LDL-C、HDL-C、甘油三酯、总胆固醇及2 h PBG等干扰因素，结果显示CIMT与IGF-1呈负相关（r=-0.493，P＜0.01），与Cys-C、IL-6及hs-CRP呈正相关（r=0.464，r=0.219，r=0.618，P均＜0.01）。

表2　两组患者IGF-1、hs-CRP、IL-6、Cys-C、CIMT的比较

表2　两组患者IGF-1、hs-CRP、IL-6、Cys-C、CIMT的比较

注：CIMT：颈动脉内膜中层厚度； IGF-1：血清胰岛素样生长因子-1；Cys-C：胱抑素C； IL-6：白细胞介素-6； hs-CRP：高敏C反应蛋白

项目　　对照组 （n=105）　试验组 （n=101）　P值CIMT （mm）　0.65±0.10　1.28±0.19　0.001 hs-CRP （mg/L）　2.89±0.36　5.11±2.23　0.042 IGF-1 （μg/L）　218.5±48.1　198.5±49.2　0.034 IL-6 （ng/L）　11.9±4.7　15.2±5.3　0.001 Cys-C （mg/L）　0.31±0.24　0.83±0.40　0.001

3　讨论

目前，对动脉粥样硬化的评估多采用CIMT，其增厚反映全身动脉粥样硬化的早期指标，已有研究表明炎症反应在动脉粥样硬化进展过程中起着重要作用。同时有学者研究发现C反应蛋白参与颈动脉粥样硬化病理生理全过程［2，3］。由此有学者提出，2型糖尿病存在着细胞因子介导的急性时相反应假说。可能的机制如下：C反应蛋白能直接诱导内皮细胞产生血浆纤溶酶原抑制物（PAI-1）mRNA和PAI-1蛋白的表达，使其活性增加，进而抑制扩血管物质一氧化氮酶，导致血管病变［4，5］。由此得出hs-CRP可能是2型糖尿病及其大动脉粥样硬化发生发展的一个良好的预测因子。本文通过对血清中IGF-1、Cys-C、IL-6及hs-CRP水平的测定，寻找2型糖尿病患者动脉粥样硬化更早期的影响因素及敏感指标。

人IL-6基因具有促炎和抗炎的特性，其升高可显著削弱胰岛β细胞的功能，引起胰岛素分泌障碍，胰岛素抵抗和代谢综合征的发生，加重血管内皮细胞和平滑肌细胞变性坏死，导致动脉粥样硬化［6］。本研究显示血清IL-6水平与hs-CRP水平明显相关，由此得出测定血清IL-6水平同样反映机体的炎症状态。

IGF-1具有胰岛素样生物活性。本研究发现其与颈动脉粥样硬化程度呈负相关，可能的机制是［7，8］：（1）胰岛素抵抗是动脉粥样硬化的病理生理基础，IGF-1改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性。（2）IGF-1具有扩张血管平滑肌及降低血压的作用，而糖尿病患者的血浆IGF-1水平降低，使得Na+泵活性下降，K+泵通道关闭，血管收缩，进而血压升高。（3）IGF-1作用于脂肪细胞，促进脂肪分解和糖原合成，降低血中总胆固醇、LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平，同时能够促进外周组织利用LDL-C，明显降低血清TC。（4）有研究发现在孵育加有IGF-1的主动脉平滑肌细胞中，一氧化氮生成是对照组的6倍，进而表明IGF-1能使平滑肌细胞生成一氧化氮增加，使得血管舒张，血压下降，起到延缓糖尿病大血管并发症的作用。

既往的研究报道［9］，Cys-C与动脉粥样硬化密切相关，高水平的Cys-C使蛋白水解酶和抗蛋白水解酶失衡，血管壁重构导致动脉粥样硬化发生。王雅琴等［10］研究发现Cys-C高水平是代谢综合征独立危险因素（比值比=1.951，95%可信区间1.265～1.009，P＜0.05），且可能与代谢综合征代谢异常严重性相关。有研究发现老年高血压患者脉搏波速度与 Cys-C密切相关，由此Cys-C可能是动脉粥样硬化的独立影响因素。本文研究同样证明Cys-C水平与动脉粥样硬化的相关性。

综上所述，各项指标在动脉粥样硬化的发生发展过程中可能起到相互促进作用，联合检测可用作判断新诊断2型糖尿病患者动脉粥样硬化病变程度的指标，为临床医师提供一个早发现、早诊断及早治疗动脉硬化的临床依据。本研究的局限性是病例资料有限，未得出IGF-1、Cys-c及IL-6哪个在评估新诊断2型糖尿病患者动脉粥样硬化方面更优，需扩大样本量进一步研究。

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Atherosclerosis Related Risk Factor Analysis in Middle and Old Age Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus

LIU Xiao-yang， LIU Chao， ZHENG Tao-lin， DAI Zhong-you， DU Wan-hong， ZHANG Yong， LIU Li-jun， WAN Hua-ping，QIN Hui.
Department of Geriatrics， 163 Hospital of PLA， Changsha （410003）， Hunan， China
Corresponding Author: LIU Chao， Email:hanshi163007@163.com

Diabetes mellitus； Insulin-like growth factor-1； Interleukin； Cystation-C； Atherosclerosis

2015-12-01）

（编辑: 曹洪红）

湖南省卫计委课题（C2015-028）

410003 湖南省长沙市，中国人民解放军第163医院 老年病科（刘小阳、刘超、郑桃林、杜万红、张勇、刘礼军、万华平、秦惠）；中国人民解放军75210部队医院（戴忠友 ）

刘小阳 副主任医师 学士 主要从事老年心血管病研究 Email: grace-lily618@163.com 通讯作者：刘超 Email:hanshi163007@163.com

R541

A

1000-3614（2016）09-0874-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 09.011