时间转换Markov模型在阿尔茨海默病进程研究中的应用*

山西医科大学卫生统计教研室(030001)

马彩云　孔盼盼　许晓萌　杨　蓓　余红梅△



时间转换Markov模型在阿尔茨海默病进程研究中的应用*

山西医科大学卫生统计教研室(030001)

马彩云孔盼盼许晓萌杨蓓余红梅△

【提要】目的建立轻度认知损害(mild cognitive impairment,MCI)向阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)状态转归的时间转换Markov模型，探讨MCI状态向AD状态转归的影响因素并进行转归预测，同时对模型进行评价。方法截止到2012年对太原市518名社区老年人共进行5次随访调查，将MCI到AD的过程分为MCI(状态1)，中重度认知损害状态(状态2)和AD(状态3)3个状态。对随访数据拟合3状态的时间转换Markov模型，评价模型拟合情况并分析AD进程不同阶段的影响因素，依据拟合的时间转换Markov模型计算转移强度矩阵，并预测3年转移概率。结果通过假设检验，数据不满足时齐性(P<0.01)，但是满足马氏性(P=0.468)，可对数据采用时间转换Markov模型进行拟合，模型拟合优度较好(P>0.05)。采用时间转换Markov模型，经多因素筛选，发现性别、年龄、教育水平、工作类型、吸烟和高血压对状态1到状态2的转移有统计学意义，年龄、教育水平、工作类型、糖尿病和高血压对状态1到状态3的转移有统计学意义，年龄、教育水平、吸烟、糖尿病和高血压对状态2到状态3的转移有统计学意义。结论在AD发展进程的不同阶段，主要影响因素不同。与齐次Markov模型相比，时间转换Markov模型能更全面地分析相关的影响因素与探讨疾病进程的变化规律。

时间转换Markov模型轻度认知损害阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是原因尚未明确的一组原发性变性脑病，呈慢性进行性发展，目前尚无有效治愈方法，严重威胁人群健康。国际阿尔茨海默病协会在2010年世界阿尔茨海默病报告(World Alzheimer Report 2010)中表明采取有效的干预措施，能够极大地减轻AD患者的数量，故研究可能影响老年人认知功能的因素，以采取相应措施预防AD、减缓AD发展，显得尤为必要。

大多数研究人员在应用Markov模型时都假定研究模型为齐次过程或对模型的时齐性不予考虑，认为各状态间的转移强度不随时间的改变而改变，而国外许多研究阿尔茨海默病的文献表明AD各状态间的转移强度会受时间的影响，即不为时齐性。对于不满足时齐性的数据，如果误采用齐次Markov模型对资料进行研究，可能影响结果的真实性，本研究采用时间转换Markov模型[1]探讨MCI状态向AD状态转归的影响因素并进行转归预测，为制定AD不同发展阶段的预防、控制措施提供理论依据。

资料来源

1.调查对象

截至2012年10月，对在太原市采取整群随机抽样选取的3个社区600例MCI患者进行5次随访，随访分别于每年5月和10月份进行，实际入组518例，失访10例，已发生中重度认知损害及AD者72例。

2.调查内容

(1)一般社会人口学指标(性别、年龄、婚姻情况、教育水平、工作类型、退休后第二职业、经济来源、居住条件等)、生活方式(家务情况、业余爱好、体育活动、娱乐活动、喝茶、饮酒、吸烟、饮食控制等)、健康状况(血压、BMI指数、视听状况、遗传史、服用药物情况等)、生化指标(空腹血糖甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)。

(2)认知功能评价采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[2]。MoCA量表识别MCI和轻度AD的灵敏度高于简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)量表，对发现MCI有较高的使用价值。

3.状态划分

在本次调查中，AD进程被划分为三个状态：状态1为MCI状态，状态2为中重度认知损害状态，状态3为AD状态。根据王炜[3]和张立秀[4]的研究结果，按MoCA的评分划分状态为：20～25分为状态1，16～19分为状态2，≤15分为状态3。MCI进程状态转化的状态结构图如图1，其中，q12、q23、q13是各状态转换过程中的转移强度。

图1　MCI患者进程状态结构图

原理与方法

1.时间转换Markov模型应用前提即满足Markov检验，不满足时齐性。Markov检验即马氏性检验，指变量未来的变化情况只取决于随机变量现在的变化情况，而与过去的变化情况无关，即“无后效性”。由于本研究建立的为三状态的模型，在对数据进行Markov假设时可将MCI状态视为过去，将中重度认知损害视为现在，将AD状态视为未来。如果通过证明得到在MCI状态的停留时间对中重度认知损害到AD状态的转移无影响，则认为数据满足Markov性。时齐性检验是检验Markov模型的转移强度矩阵是否与时间有关，即转移强度是否为固定常量，若转移强度不为固定常量，则不满足时齐性。

2.建立时间转换Markov模型将原始的非齐次转移强度矩阵转换为基线齐次转移强度矩阵和原始时间函数的乘积：

Q(u)=Q0dh(u,φ)/du

其中，u表示观察单位的原始时间标度，h(u)是时间函数，定义为操作时间尺度(operational time scale)，且h(u)≥0以及dh(u)/du≥0，Q0是基线转移强度矩阵。设t=h(u)，将原始时间标度u经过函数转换后，在新的时间标度t上，非齐次过程就转换成齐次过程，在新时间轴{X(t),0≤t}上参数估计方法和齐次Markov过程类似。本研究中将5次随访数据相邻的随访时间点划分为4个时间段，得出的转移强度矩阵随时间的增加而呈现增加趋势，因此对模型拟合指数时间转换模型，求得t=h(u)=u1.078u，其中u为原始时间，t为新的时间尺度，即操作时间。将原始时间转换成新的操作时间尺度，使得在新的时间尺度上满足时齐性假定，得出基线转移强度和新的时间尺度关于原始时间的时间函数。将原始时间通过时间函数转换成新的时间尺度(操作时间)，计算各随访时点的状态发生率。

3.时间转换Markov模型评价采用图示法和统计分析两种方法。图示法为做出时间转换Markov模型在每次随访时3个状态的理论发生率和实际发生率的比较图，观察两种发生率在各点的接近程度可以初步了解模型的拟合优度。本研究采用Aguirre-Hernandez 和Farewell在2002年提出[5]的Pearson型拟合优度检验(Pearson-type goodness-of-fit test)对模型的拟合情况进行评价。该方法通过对样本的频数拟合特定的分布，构建检验统计量，比较理论频数和实际频数的吻合程度。

4.软件实现采用Epidata建立数据库，采用SPSS13.0对资料进行描述性分析，利用R软件中“tdc.msm”软件包编制相关程序进行时间转换Markov模型分析，报告风险比和95%置信区间。

结　　果

1.基本情况

518例老年人中，男性156例(30.1%)，女性362例(69.9%)。最终拥有完全数据的432例老年人中，男性137例，女性305例。平均年龄为71.28岁，其中65～70岁190人，71～74岁129人，≥75岁123人。初中及以下文化程度310人，高中或中专文化程度83人，大专及以上文化程度49人。脑力工作者131人，体力工作者311人。退休后有第二职业者44人，无第二职业者398人。

2.时间转换Markov模型应用前提

(1)Markov性检验：检验从中重度认知损害到AD状态的转移时间与从MCI状态到中重度的时间长短有无关联。R软件中tdc.msm软件包的运行结果显示的似然比检验统计量为0.526，在自由度为1的条件下，P=0.468，表示差别没有统计学意义，说明该数据满足Markov性，即可对该数据进行Markov模型的拟合。

(2)时齐性检验：软件R运行结果显示似然比检验统计量为52，在自由度为3的条件下，P<0.005，说明转移强度矩阵不为固定常量，转移强度随时间的变化而改变，即为非齐次Markov过程。

3.时间转换Markov模型拟合评价

(1)图示法：图2为时间转换Markov模型在5次随访中每次随访时3个状态的实际发生率的比较图，实线和虚线分别表示在各观察时点各状态的实际发生率和理论发生率，可以看出模型的总体拟合情况较好。

图2　时间转换Markov模型拟合优度评价图

(2)检验法：由软件R分析结果可得，时间转换Markov模型检验统计量为89，P值上下限均大于0.05，可认为模型拟合效果较好。

4.时间转换Markov模型多因素分析

表1显示，女性、高龄、吸烟、低教育水平、体力劳动和高血压者更容易从状态1进展到状态2，高龄、低教育水平、体力劳动、糖尿病和高血压者更容易从状态1进展到状态3，高龄、低教育水平、吸烟、糖尿病和高血压者更容易从状态2进展到状态3。女性、高龄、吸烟、糖尿病和高血压是MCI向AD转归的危险因素，高教育水平和脑力工作是其保护因素。

表1　时间转换Markov模型多因素分析结果

注：变量赋值，年龄65～=1,71～=2，75～=3；*检验水准α=0.05有统计学意义。

5.转归预测

表2为在时间转换Markov模型的基线转移强度下3年的转移概率。比如MCI个体，经过3年后仍为MCI的概率为1.4%，转为中重度认知损害的概率为67.4%，转为AD的概率为31.2%。

表2　时间转换Markov模型3年后转移概率矩阵

讨　　论

对于某些慢性病进程的研究表明,某些慢性病的转移强度在较长的观察期内保持恒定是不现实的,即不满足时齐性，若直接采用齐次的Markov模型研究这类病程，可能会产生错误的估计，因此，研究人员在对数据进行建模分析及预测时，需要根据数据的类型或特点选取合适的模型，以确保得到准确的判定及预测信息。

估计非齐次Markov过程有两种常用方法，一种是上述时间转换Markov模型，另一种是分段常数强度Markov模型，孔盼盼[6]用此模型分析过AD的影响因素。本研究与孔盼盼研究结果基本一致，在吸烟、性别方面个别状态转移时研究结果不一致，可能是由于采用模型不同所致，与分段常数Markov模型相比，时间转换Markov模型需要估计的参数少，需要较少的观察转换，且不需要模型在离散区间内齐次的假定。

高教育水平和脑力工作是AD的保护因素，可能因为教育程度高的老年人和脑力工作者经常用脑，神经元退化减慢，且工作环境一般相对于低教育水平者和体力工作者更安全，能避免一些可能导致AD的因素，从而降低发生AD的风险。但也有研究认为受教育水平本身并不是AD的影响因素，可能是由于童年时不好的社会经济状况、居住条件或低健康意识常伴随低教育程度，造成受教育水平与AD之间的关系[7]；也有研究者认为AD与成年期从事的工作无关[8]。本研究与Helmer的研究对工作的分类不同，Helmer把工作类型分为家庭主妇、农民、家政服务员、蓝领工人、工匠/店主、管理人员和其他职业，而本研究将工作类型粗略分为脑力工作和体力工作两类。

女性、高龄是AD的危险因素，与现有研究结果一致[9-12]。女性的期望寿命高于男性，且女性在停经前雌激素与性激素水平下降，部分女性出现认知能力下降，尤其是短期记忆功能下降[13]，可能导致女性更容易发展成AD。随着年龄增加，机体随之衰老，脑组织作为机体的重要组成成分，发生衰老、变性、萎缩，同时机体抵抗力降低，有害物质的致害作用加强，可能导致认知功能的下降速度增加。

吸烟、糖尿病、高血压也是AD的危险因素，这与大多研究结果一致[14-16]。原因可能是吸烟使血液中的血小板粘度增加，且香烟中的尼古丁和一氧化碳是诱发脑血管疾病发生的重要因素，促进脑血管疾病的发生。糖尿病、高血压患者可能并发多种血管疾病，导致海马、大脑皮质等部位的神经元缺血，认知功能下降速率增加。针对以上影响AD的因素，可以确立AD高危人群，对这部分人群采取相应的措施以降低AD的发生率或延缓AD的发展进程。

应用时间转换Markov模型也存在限制，其所有的转移强度都按照一种形式建模，时间函数对所有的转移强度都是固定的。然而，通常发现的随机过程是转移强度随着时间有不同趋势[17],解决办法需要进一步研究。由于软件R中的“tdc.msm”软件包是目前唯一可用于Markov检验的软件包，此软件包不允许数据缺失，因而随访人群的缺失数据可能会对结果产生偏倚。本研究的调查对象为太原市社区老年人，对于研究结果的外推可能存在一定的局限性。

[1]Hubbard RA,Inoue LYT,Fann JR.Modeling non homogeneous Markov processes via time transformation.Biometrics,2008,64(3):843-850.

[2]Nasreddine ZS,Phillips NA,Bedirian V,et al.The Montreal Cognitive Assessment,MoCA:a brief screening tool for mild cognitive impairment.Journal of the American Geriatrics Society,2005,53(4):695-699.

[3]王炜,刘丹丹,高中宝,等.蒙特利尔认知评估量表(中文版)在驻京军队离退休干部中界值划分的初步研究.中华保健医学杂志,2010,12(4):271-273.

[4]张立秀,刘雪琴.蒙特利尔认知评估量表中文版广州市老人院人群划界分探讨.中国心理卫生杂志,2008,22(2):123-125.

[5]Aguirre-Hemandez R,Farewell VT.A Pearson-type goodness-of fit test for stationary and time-continuous Markov regression models.Statistics in Medicine,2002,21(13):1899-1911.

[6]孔盼盼,余红梅.基于分段常数强度Markov模型的阿尔茨海默病进程研究.中国卫生统计,2015,32(1):18-21.

[7]Scarmeas N,Stern Y.Cognitive reserve and lifestyle.Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology,2003,25(5):625-633.

[8]Helmer C,Letenneur L,Rouch I,et al.Occupation during life and risk of dementia in French elderly community residents.Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry,2001,71(3):303-309.

[9]Zandi PP,Carlson MC,Plassman BL,et al.Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women:the Cache County Study.The Journal of the American Medical Association,2002,288(17):2123-2129.

[10]崔宇,吴群红,郝艳华,等.阿尔茨海默病发病的相关危险因素研究.中国全科医学,2012,15(26):3000-3002.

[11]Bae JB,Kim YJ,Han JW,et al.Incidence of and Risk Factors for Alzheimer′s Disease and Mild Cognitive Impairment in Korean Elderly.Dementia and Geriatric Cognitive Disorders,2015,39(2):105-115.

[12]仇成轩,Winblad B,Fratiglioni L.瑞典斯德哥尔摩市社区人群老年痴呆和阿尔茨海默病的危险因素队列研究.中华流行病学杂志,2005,26(11):882-887.

[13]Riedel BC,Thompson PM,Brinton RD.Age,APOE and sex:Triad of risk of Alzheimer′s disease.The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,2016,doi 10.1016/j.jsbmb.2016.03.012.

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[15]Arvanitakis Z,Wilson RS,Bienias JL,et al.Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function.Archives of Neurology,2004,61(5):661-666.

[16]Nagai M,Hoshide S,Kario K.Hypertension and dementia.American Journal of Hypertension,2010,23(2):116-124.

[17]Ricardo OR.Non-homogeneous Markov processes for biomedical data analysis.Biometrical journal,2005,47(3):369-376.

(责任编辑：邓妍)

Time Transformation Intensities Markov Model in Outcome of Mild Cognitive Impairment to Alzheimer′s Disease

Ma Caiyun,Kong Panpan,Xu Xiaomeng,et al

(Department of Health Statistics,Shanxi Medical University(030001),Taiyuan)

ObjectiveBased on a time transformation Markov model,the aims of this study were to find out related factors which influence the risk of progression on various progressive stages and to make prediction in outcome of mild cognitive impairment(MCI)to Alzheimer′s disease(AD)and evaluate the model at the same time.MethodsOur data came from five waves of cohort study of 518 community elders in Taiyuan by the end of 2012.The progression from MCI to AD were defined as MCI(state 1),moderate to severe cognitive impairment(state 2),and AD(state 3).A three-state time transformation Markov model was evaluated and applied to explore influencing factors at different disease stages.According to the fitted time transformation Markov model,transition intensities and three years transition probabilities among each state were also estimated.ResultsBased on hypothesis testing,the time-homogeneous assumption was not satisfied(P<0.005)and the Markov assumption was satisfied(P=0.468),so time transformation Markov model was applied and the goodness of fit is good(P>0.05).Multivariate analysis showed that gender,age education level,occupation,smoking and hypertention were statistically significant for transition from state 1 to state 2;age,education level,occupation,diabetes and hypertension were statistically significant for transition from state 1 to state 3;age,education level,smoking,diabetes and hypertension were statistically significant for transition from state 2 to state 3.ConclusionThe main influence factors of AD in each stage are different.Compared with homogeneous Markov model,the time transformation Markov model is more all-around in the related factors analysis and variation pattern during disease progressive process.

Time transformation Markov model;Mild cognitive impairment;Alzheimer′s disease

国家自然科学基金资助项目(81373106)

余红梅,E-mail:yu_hongmei@hotmail.com