老年Merkel细胞癌1例临床病理特征

方　静　付　强　万　勇

(江西省人民医院老年科，江西　南昌　330006)



老年Merkel细胞癌1例临床病理特征

方静付强万勇1

(江西省人民医院老年科，江西南昌330006)

目的探讨Merkel 细胞癌的临床与病理特点、病因学、诊断及鉴别诊断。方法观察1例男性患者颞部Merkel细胞癌的组织病理特点和免疫组化染色结果，并复习相关文献。结果镜下见肿瘤主要位于真皮，由大小一致、形态相仿的蓝色小圆形细胞构成，排列紧密，黏附性差，呈弥漫片层状或实性巢状分布，免疫组化见CK20 和神经内分泌标记阳性，HMB45，Syn等阴性。PET-CT结果见病灶部位代谢增高。结论Merkel 细胞癌是一种发生于皮肤的少见的高度恶性神经内分泌肿瘤，易局部复发或转移，其临床病理及特征性的免疫组化表达有助于诊断及鉴别诊断。目前的治疗方法主要有手术切除和辅助放疗及化疗。

Merkel细胞癌；免疫组化；PET-CT

Merkel 细胞癌(MCC) 又称为皮肤神经内分泌癌，是一种高度恶性的上皮和神经内分泌分化的原发性皮肤肿瘤，临床较为罕见。一般见于老年人，日光照射是其主要的危险因素，慢性免疫抑制对其发病也起一定作用〔1〕。本文报道1例老年MCC，并探讨其临床特点、病理形态特征、治疗及预后，最后结合最近的病因学方面的研究进展进行文献复习，以加强对该疾病的认识。

1　材料与方法

1.1临床资料男，79岁，以“左侧颞部无痛性肿物2个月，渐大并破溃3 d”入院。2个月前发现左侧颞部肿物，逐步增大，无痛痒等感觉，未引起重视，由黄豆大小逐步增大至蚕豆大小，3 d前破溃、流血，查体：左侧颞部有一1.5 cm×1.5 cm×1 cm大小肿物，表面破溃，有血痂覆盖，质中偏硬，轻度压痛，浅表淋巴结未触及。行颞部肿物摘除术+植皮术，患者拒绝化疗。

1.2方法标本经4%中性甲醛固定，常规制片，HE染色，光镜下观察。免疫组化采用EnVision 法。所用一抗CD56、CK20、突触素(Syn)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、HMB45、Ki-67、S-100等均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。Ki-67阳性着色定位于胞核，其余抗体定位于胞质或胞膜。

2　结　果

2.1肉眼所见灰白组织1颗，约1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm大小，界清，无包膜，质中。

图1　Merkel细胞癌病理(HE，×200)

2.2镜检患者肿瘤主要位于真皮，呈巢状和弥漫片状分布(图1)。镜下形态表现多样：可以是密集性团、巢、索状或梁状排列呈类癌样表现，由大小一致、形态相仿的蓝色小圆形细胞构成，排列紧密，黏附性差，呈弥漫片层状或实性巢状分布，或排列成岛状、团片状及梁索状。细胞体积小，比淋巴细胞稍大，细胞呈圆形或卵圆形，裸核状。胞质很少，嗜酸性，核仁一般不明显。核分裂象及核碎片很多，富含血管样腔隙，内皮细胞呈丛状增生。

2.3免疫组化患者癌细胞CK20、Ki-67、NSE、CD56 呈弥漫阳性，S-100、HMB45、Syn均阴性。

2.4影像学患者正电子发射型计算机断层显像(PET-CT)结果显示左颞部病灶部位代谢较周围组织增高呈现红色。

3　讨　论

1972年Toker〔2〕首先描述并用“梁状癌”命名这种具有特殊排列方式的皮肤低分化癌。1980年Sibley等〔3〕通过电镜发现，在MCC肿瘤细胞胞质中有神经内分泌颗粒，因此认为MCC是一种神经内分泌癌。有些肿瘤可见明确的鳞状上皮或汗腺分化，推测MCC可能起源于向神经内分泌分化的皮肤肿瘤干细胞〔4，5〕。临床表现上MCC好发于日光损伤部位，最常累及头颈部(50%)，尤其是眼睑和眼眶区域及四肢(40%)，原发于躯干少见(10%) 。Heath等〔6〕在2008年提出MCC 的临床症状可用“AEIOU”5元音法表示：A(asymptomatic)表示无症状性；E(expanding rapidly) 表示病情进展快；I(immune suppression) 表示MCC常伴有免疫抑制；O(old than age 50) 是指发病年龄多>50岁；U(UV-exposed)表示紫外线暴露处出现皮肤苍白。当出现以上临床表现时，应立即做病理筛查。MCC临床罕见，但预后差，极易复发和转移，超过1/3的MCC患者死于该病，死亡率是恶性黑素瘤的2倍，复发率约40%。近几年来其发病率在快速增加。

病理特征确诊MCC有赖于病理组织学检查及免疫组化证实。镜下肿瘤以真皮为中心，常累及皮下脂肪，10%患者肿瘤向表皮内扩散，包括Pautrier 样微脓肿形成，偶尔肿瘤细胞可完全局限于表皮，此种情况注意不要误诊为恶性黑色素瘤。Jaeger等〔7〕将MCC的组织学形态分为3 种类型：梁状型、中间型和小细胞型，认为前两者多见，后者预后差。特点大致如下：①梁状型最不常见，由纤细带状一致细胞组成，常有核重叠(核膜平行排列)。②中间型最常见，由结节和弥漫片状嗜碱性肿瘤细胞组成，伴空泡化、淡染核，含有小核仁，可观察到淋巴上皮样特征和神经节细胞分化，常有灶状坏死和广泛凋亡。③小细胞型由深染的“燕麦细胞样”浸润，细胞破碎显著，与肺小细胞癌十分相似。通常肿瘤在真皮内呈弥漫片状或实性巢状分布，缎带或彩带样小梁状结构主要见于肿瘤周边，有时癌细胞呈梭性，常混有伴淡染空泡化核的中间型细胞。MCC极少伴有淀粉样物质沉积以及以球形血管丛和长芽状管腔为特征的血管增生，真皮偶尔表现为促纤维增生性反应。淋巴和血管浸润常见，且被认为是重要的预后指标。

免疫表型MCC 均显示神经内分泌特征，神经丝蛋白(NF)、嗜铬素A(CgA)、Syn、NSE、CD56常阳性，而S-100 少见阳性。而CK20是MCC敏感而特异的标志物，一般呈逗点状或帽状位于核旁，也可胞质弥漫性表达。部分肿瘤细胞表达CD117，近1/3表达CD99〔8〕。另外，Bcl-2 和P53 在MCC 部分病例中均有阳性表达。

超微结构电镜下MCC由两种细胞构成，一种较亮，一种较暗，瘤细胞胞质内除线粒体、高尔基体、粗面内质网、核糖体丰富外，还可见层状排列的丝状体和较多集中分布的神经内分泌颗粒，细胞间可见少数中间连接，偶见桥粒。这些层状排列的丝状体显示MCC细胞特征性的核旁点状CK20标记阳性〔9〕。

MCC与其他神经来源肿瘤相似，染色体1p36 缺失很常见。但MCC中还有很多其他类型的染色体异常，其中最常见的是6号染色体三体，几乎见于50%的肿瘤〔10〕。尽管已经发现上述多种染色体异常，但迄今未发现MCC的相关原癌基因或肿瘤抑制基因〔11〕。2008年Feng等〔12〕首先在MCC中检测到一种新的人类多瘤病毒T 抗原的表达，即Merkel细胞多瘤病毒(MCV 或MCPyV，为SV40 病毒的亚型)，并认为该病毒可能是MCC的重要致病因子。后许多研究证实MCC 患者体内存在MCV 感染，检出率43%～96%〔13〕。匹兹堡大学医学院鉴定了该种病毒，他们通过实验证实，病毒致癌分为2个阶段：①在病毒感染期间，该病毒整合到宿主的DNA 上，促使宿主细胞表达病毒蛋白，该蛋白具有致癌作用，是癌症的启动子。②在病毒复制的过程中，部分病毒蛋白发生突变，并进入其他的健康宿主细胞，肿瘤开始形成，病毒可以在癌细胞间传递〔14，15〕。MCV只感染正常细胞，对癌细胞无感染能力，因为进入癌细胞后病毒无法复制，提示MCV可导致MCC〔16，17〕，成为“炎-癌链”学说的又一典型代表。

需要与发生于皮肤的基底细胞癌、黑素瘤、淋巴瘤、汗腺癌、低分化癌、转移性神经母细胞瘤、原发外周原始神经外胚层肿瘤以及转移性神经内分泌癌鉴别。淋巴瘤及恶性黑色素瘤可通过LCA 及S-100 蛋白表达排除，小细胞癌可用TTF-1 的表达来排除，PNET 则可通过CD99 的高表达鉴别〔18〕。

MCC首次治疗后局部复发率达25%～60.7%〔19〕。故推荐初次手术行快速冷冻以确定安全切缘。眼睑部位用显微术可取得较好的效果。在四肢切除术要求肿瘤的阴性边界至少达到2 cm〔20〕。尽管MCC对放疗较为敏感，但目前研究表明放疗并不能降低肿瘤的转移率及死亡率，而仅仅能控制肿瘤局部复发。大多数MCC患者最终因肿瘤全身转移而死亡。临床上提示预后的因素包括年龄大，位于头颈部，肿瘤>2 cm，免疫抑制状态及进展期病变。组织病理学及免疫性上提示预后差的特点包括核分裂象>10个/HPF，细胞小，血管淋巴结浸润及CD44 阳性等。

1Paolo Gattuso.回允中，主译.外科病理鉴别诊断学〔M〕.第2版.北京：北京大学医学出版社，2012:125-6.

2Toker C.Trabecular carcinoma of the skin〔J〕.Arch Dermatol，1972;105(1)：107-10.

3Sibley RK，Rosai J，Foucar E，etal.Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin.A histologic and ultrastructural study of two cases〔J〕.Am J Surg Pathol，1980;4(3)：211-21.

4Tilling T，Moll I.Which are the cells of origin in merkel cell carcinoma〔J〕? J Skin Cancer，2012;2012：680410.

5Horváth KB，Pankovics P，Battyáni Z，etal.A probable etiologicalrole of Merkel cell polyomavirus in the development of Merkel cell carcinoma〔J〕.Orv Hetil，2013;154(3)：102-12.

6Heath M，Jaimes N，Lemos B，etal.Clinical characteristics of Merkelcell carcinoma at diagnosis in 195 patients：the “AEIOU” features〔J〕.J Am Acad Dermatol，2008;58(3)：375-81.

7Jaeger T,Ring J，Andres C.Histological，immunohistological，and clinical features of merkel cell carcinoma in correlation to merkel cell polyomavirus status〔J〕.J Skin Cancer，2012;2012：983421.

8Rajagopalan A，Browning D，Salama S.CD99 expression in Merkel cell carcinoma：a case series with an unusual paranuclear dot-like staining pattern〔J〕.J Cutan Pathol，2013;40(1)：19-24.

9Pulitzer MP，Amin BD，Busam KJ.Merkel cell carcinoma：review〔J〕.Adv Anat Pathol，2009;16(3)：135-44.

10Panneys NS，Shapiro S.CD44 expression in Markel cell carcinoma may correlate with of metastasis〔J〕.J Cutan Pathol，1994;21(1)：22-6.

11Toker C.Trabecular carcinoma of the skin〔J〕.Arch Dermatol，1972;105(1)：107-10.

12Feng H，Shuda M，Chang Y，etal.Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma〔J〕.Science，2008;319(5866)：1096-100.

13Spurgeon ME，Lambert PF.Merkel cell polyomavirus：a newly discovered human virus with oncogenic potential〔J〕.Virology，2013;435(1)：118-30.

14Heath M，Jaines N，Lemos B，etal.Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients：the AEIOU feathures〔J〕.J Am Acad Dermatol，2008;58(3)：375-81.

15Becker JC，Schrama D，Houben R.Merkel cell carcinoma〔J〕.Cell Mol Life Sci，2009;66(1)：1-8.

16Garmeski KM，Wareola AH，Feng Q，etal.Merkel cell polyomavirus is more frequently present in North American than Australian merkel cell carcinoma tumors〔J〕.J Invest Dermatol，2009;129(1)：246-8.

17Foulongne V，Kluger N，Dereure O，etal.Merkel cell polyomavirus and Merkel cell carcinoma，France〔J〕.Emerg Infect Dis，2008;14(9)：1491-3.

18Skelton HG，Smith KJ，Hitchcock CL，etal.Merkel cell carcinoma：analysis of clinical，histological，and immunohistologic features of 132 cases with relation to survival〔J〕.J Am Acad Dermatol，1997;37(5)：734-9.

19Senchenkov A，Moran SL.Merkel cell carcinoma：diagnosis，management，and outcomes〔J〕.Plast Reconstr Surg，2013;131(5)：771e-8e.

20Pink R，Ehrmann J，Molitor M，etal.Merkel cell carcinoma.A review〔J〕.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2012;156(3)：213-7.

〔2014-12-08修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

付强(1981-)，男，副主任医师，硕士，主要从事老年病研究。

方静(1979-)，男，主治医师，硕士，主要从事老年病研究。

R739.4

A

1005-9202(2016)17-4240-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.051

1江西省人民医院病理科