细胞因子诱导的杀伤细胞治疗老年肿瘤患者的安全性及有效性

王　嵘　易　敏　杨世荣　柴丽霞　肖菊香

(青海省第五人民医院，青海　西宁　810007)



细胞因子诱导的杀伤细胞治疗老年肿瘤患者的安全性及有效性

王嵘易敏杨世荣柴丽霞肖菊香1

(青海省第五人民医院，青海西宁810007)

目的探讨细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞治疗恶性肿瘤的安全性和有效性。方法选取老年肿瘤患者143例，CIK细胞治疗4个疗程，随访观察疗效、生活质量、免疫功能的变化。结果近期疗效有效率为62.24%。患者KPS评分在治疗前为(37.8±10.2)分，治疗后为(53.4±9.9)分。治疗后CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+细胞亚群比例均显著升高(P<0.05)，CD3+CD4+细胞亚群变化无显著差异。143例患者中有10例(6.99%)发生不良反应，主要为发热。结论CIK细胞治疗为中晚期恶性肿瘤患者提供了新的治疗方法，并且在改善患者生活质量方面具有其他疗法无法比拟的优势。

恶性肿瘤；CIK细胞治疗；临床疗效

目前针对肿瘤的治疗手段主要为手术、放化疗及靶向治疗，但是传统治疗手段之后的转移和复发极大地制约了肿瘤的临床治疗效果。在此背景下，细胞治疗因能够有效控制肿瘤生长、提高患者生活质量、实现患者带瘤存活，在肿瘤患者，尤其是晚期肿瘤患者的治疗中越来越受到重视。细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞，可以通过非特异的方式杀伤肿瘤细胞，并清除肿瘤患者体内残留的微小病灶〔1，2〕，在多种肿瘤的治疗中得到了广泛地验证。本中心自2015年开始应用CIK细胞治疗中晚期肿瘤患者，本文拟分析其安全性及有效性。

1　材料和方法

1.1研究对象本研究收集2015年1月至2016年3月青海省肿瘤医院收治的老年肿瘤患者143例，均为中晚期肿瘤患者，男100例，女43例，平均年龄74.10岁。其中肺癌39例，肝癌及胃癌各11例，食管癌及结肠癌各10例，胰腺癌9例，淋巴瘤及肾癌各8例，宫颈癌7例，恶性黑色素瘤6例，卵巢癌4例，胆囊癌3例，胸腺癌、喉癌、膀胱癌，神经母细胞瘤及乳腺癌各2例，其他类型肿瘤患者7例。所有患者均经病理诊断确诊并自愿接受CIK细胞治疗。本研究内容经医院伦理委员后审核通过并与患者签订知情同意书。患者在接受CIK细胞治疗前采集血样进行免疫细胞功能分析及常规生理生化指标检测；在细胞回输过程中进行心电及体温检测；并于细胞回输后2 w采集血液样本进行各项实验室指标检测。

1.2仪器试剂荧光素标记的流式细胞术分析抗体PE-CD56、Percp-Cy5.5-CD4、FITC-CD3e、APC-CD8a采购于美国BD公司。淋巴细胞表型使用美国BD公司FACS Calibur仪器分析，流式数据由Flowjo 7.6.1软件分析处理。

1.3CIK细胞制备及回输流程CIK细胞培养及回输由英普乐孚生物技术(上海)有限公司负责。患者经血细胞单采机采集外周血单核细胞，并按CIK细胞诱导方式体外培养14 d后获得CIK细胞。

1.4疗效评价近期疗效评价参照WHO标准〔3〕分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/总病例数×100%。生活质量改善评定标准：显效为KPS评分提高20分以上；有效为KPS评分提高10分以上；无效为KPS评分提高10分以下或降低。有效率(RR)=(显效例数+有效例数)/总病例数×100%。疗效评价于全部细胞回输完成1个月后进行。

1.5统计学方法采用SPSS12.0软件行t或χ2检验。

2　结　果

2.1疗效分析共计143例患者接受CIK治疗，其中CR 21例(14.69%)，PR 68例(47.55%)，SD 49例(34.27%)，PD 5例(3.50%)；近期疗效有效率为62.24%。患者自述食欲增加38例(26.57%)，睡眠质量提高60例(41.96%)，乏力症状改善88例(61.54%)。患者KPS评分在治疗前为(37.8±10.2)分，中位得分43分；治疗后平均得分(53.4±9.9)分，中位得分56分。

2.2不良反应分析143例接受CIK治疗的患者中仅有10例(6.99%)发生不良反应主要为发热，其中5例体温超过38.8℃，予物理降温或药物治疗后情况均有好转。其他不良反应症状包括寒战(5.59%)，乏力(1.40%)，胸闷(0.70%)等，多数不良反应可在细胞回输后1～2 d内自行缓解。

2.3外周血免疫细胞表型变化CIK细胞回输4 w后CD3+，CD3+CD8+，CD3+CD56+细胞亚群比例均显著升高；CD3+CD4+细胞亚群变化无显著差异，见表1。

表1　CIK细胞回输前后免疫细胞表型变化

3　讨　论

CIK细胞是由患者外周血单核细胞在体外经CD3抗体激活及高IL-2水平培养条件下分化得到的一群异质化细胞，其中行使主要肿瘤杀伤功能的是CD3+CD56+细胞亚群，约占全体CIK细胞总数的约30%。CIK细胞中CD3+CD56+细胞亚群所占比例与其临床疗效之间呈正相关〔4，5〕。同时机制研究显示CIK细胞杀伤肿瘤细胞是以一种MHC非依赖的方式进行的〔6〕，这使得CIK细胞杀伤肿瘤具有非特异性，极大拓展了CIK细胞回输的临床适应证。本研究显示CIK细胞疗法在中晚期肿瘤患者中的效果显著。此外，接受CIK细胞治疗的患者普遍自诉睡眠，食欲等明显好转，体力增强或化疗引起的不适症状减轻；患者的KPS评分也显著增加。与此同时，我们还发现回输后患者体内CD3+T细胞亚群及CD3+CD56+细胞亚群数量均显著提高。值得注意的是，该检测是在患者回输细胞后1个月进行的，暗示回输的CIK细胞可以在体内维持较长时间的生理功能或具有一定的免疫调理作用。因此，CIK细胞治疗在改善肿瘤患者生活质量及改善放化疗临床治疗效果方面具有其他治疗策略无法比拟的优势〔7，8〕。根据本中心临床观察，引起患者不良反应的首要风险因素是微生物污染。严格控制细胞培养流程并按规范进行微生物检测对于防范回输不良反应意义重大。其次，细胞培养体系中残留的IL-2也可引起患者体温升高。除此以外，患者自身的状态及化疗策略也可能与回输后的不良反应存在一定关系，但仍需更多临床观测数据支持。综上，CIK细胞治疗技术为中晚期恶性肿瘤患者提供了新的治疗手段，但是对于CIK细胞回输的临床效率评估尚缺少大样本的临床对照试验证明。

1Parkin DM，Bray FI，Devesa SS.Cancer burden in the year 2000.The global picture〔J〕.Eur J Cancer，2001；37(8)：4.

2郝建峰，田敏，夏禾爱，等.自体CIK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤的临床实验研究〔J〕.实用医技杂志，2004；11(8B)：1540-2.

3莫晨，黄燕苹，吴小娥，等.DC-CIK细胞联合化疗治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效〔J〕.现代肿瘤医学，2011；19(3)：479-83.

4王浩，苏文，毛光华，等.DC-CIK 过继免疫治疗联合化疗对食管癌患者 T 细胞亚群的影响〔J〕.当代医学，2014；21(28)：1-3.

5李新灵，王志爽，邵晓枫，等.CIK细胞体外诱导培养及对不同肿瘤细胞株的细胞毒作用〔J〕.天津医药，2013；8(41)：759-62.

6黄建云，邓晖，高小华，等.健康人和肿瘤患者CIK细胞的生物学特 性比较〔J〕.世界肿瘤杂志，2010；9(1)：8-12.

7郝希山，任秀宝.实体肿瘤细胞免疫治疗〔M〕.北京：人民卫生出版 社，2010：3.

8杨铁明，王建.肿瘤的CIK细胞过继性免疫治疗临床研究〔J〕.临床研究，2011；9(12)：62-3.

〔2016-04-12修回〕

(编辑李相军)

肖菊香(1962-)，女，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事肿瘤内科治疗及研究。

王嵘(1975-)，男，副主任医师，主要从事肿瘤内科治疗及研究。

R730.51

A

1005-9202(2016)16-3990-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.055

1西安交通大学第一医院