Roux-en-Y胃旁路术后2型糖尿病患者血清胃肠道激素水平变化及意义

杜德晓，张能维，朱斌，柏欣，徐一杰，宫轲

(首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京100038)



·临床研究·

Roux-en-Y胃旁路术后2型糖尿病患者血清胃肠道激素水平变化及意义

杜德晓，张能维，朱斌，柏欣，徐一杰，宫轲

(首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京100038)

目的 观察2型糖尿病患者腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(LRYGB)后血清胃肠道激素水平变化，并探讨其与手术效果的关系。方法 行LRYGB治疗的2型糖尿病患者29例，根据手术疗效分为完全缓解组(组1，16例)和改善组(组2，13例)。收集患者术前及术后12个月血清胃肠道激素[胰高血糖素样肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)、生长激素释放肽(Ghrelin)和瘦素(Leptin)]检测结果、BMI、FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)空腹C肽、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、胰岛素释放指数等资料，观察手术前后疗效指标及血清胃肠道激素水平变化，比较不同疗效患者血清胃肠道激素水平。结果 术后12个月，29例患者BMI、空腹血糖、C肽、HbA1C、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、血清Leptin水平均较术前降低(P均<0.05)。术后12个月组1血清Leptin水平较术前降低(P<0.05)，组2各项胃肠道激素水平手术前后相比差异无统计学意义。结论 2型糖尿病患者LRYGB术后血清Leptin水平下降，Leptin下降明显的患者手术效果更好。

腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术；胰高血糖素样肽1；葡萄糖依赖性促胰岛素激素；生长激素释放肽；瘦素；2型糖尿病；肥胖

目前糖尿病发病率逐渐上升，其中2型糖尿病(T2DM)约占糖尿病的90%。据调查，我国超重和肥胖人群中糖尿病发病率分别为12.8%和18.5%[1]，手术作为治疗T2DM的一种有效措施，疗效已经得到认可[2]。腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(LRYGB)是最早用于治疗肥胖症的胃肠术式，其对糖尿病的疗效也得到公认[3]。LRYGB治疗2型糖尿病的原理尚不清楚，目前关于胃旁路术后胃肠激素改变的前、后肠假说比较受关注。前肠假说即胃旁路手术绕过了大部分胃、十二指肠及部分空肠，使前部分肠道分泌的“胰岛素抵抗因子”减少，从而纠正胰岛素抵抗。后肠假说是胃肠手术后未消化完全的食糜提前进入回肠，刺激胃肠激素的分泌。胃肠道分泌的一系列激素可通过脑-肠轴与中枢联系并与外周组织相互作用，共同调控能量平衡及葡萄糖的稳定[4]。因此，研究LRYGB术后胃肠道激素的作用很有必要。本研究观察了T2DM患者LRYGB术后胃肠道激素[胰高血糖素样肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)、生长激素释放肽(Ghrelin)和瘦素(Leptin)]水平变化，并探讨其与手术效果的关系，现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料2013年6月～2014年6月在我院接受LRYGB治疗的T2DM合并肥胖患者29例。纳入标准：T2DM病程≤15年，空腹血清C肽≥正常值下限的1/2；BMI≥32.5或27.5≤BMI<32.5且通过改变生活方式和药物治疗难以控制血糖；男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；年龄16～65岁。排除标准：非肥胖型1型糖尿病；胰岛B细胞功能基本丧失，血清C肽水平低或糖负荷下C肽释放曲线低平；BMI<27.5；妊娠期糖尿病及某些特殊类型糖尿病；滥用药物、酒精成瘾或患有难以控制的精神疾病；智力障碍或心智不成熟，行为不能自控；对手术预期不符合实际；不愿承担手术风险；不能配合术后饮食及生活习惯改变，依从性差；全身状况差，难以耐受全身麻醉或手术。

1.2手术及分组方法所有患者常规行LRYGB术。手术采用全身麻醉，患者平卧位，两腿分开，在脐部、剑突下、脐与剑突之间、左右上腹部开五孔；分离范围为食管胃接合处下方约8 cm处的胃小弯至His角(贲门切迹)的后上方；用强生电动腔镜关节头直线型切割吻合器(PSE60A)做胃小囊(容量约为30 mL)，完成胃小囊后，将距Trietz韧带100～120 cm处小肠用相同切割吻合器横行切断；将远端关闭后与胃小囊行侧侧吻合(结肠前)，近端关闭后与胃肠吻合口下方100～120 cm处小肠行侧侧吻合；连续缝合肠系膜缺损，依次缝合各切口。根据中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会制订的标准评价疗效[2]，根据手术效果将患者分为两组，完全缓解16例纳入组1(男10例、女6例)，改善13例纳入组2(男6例、女7例)。两组患者性别、年龄、BMI、病程、空腹血糖(FPG)、HbA1c差异无统计学意义(见表1)。

表1　两组性别、年龄、BMI、病程、FPG、HbA1C水平比较

1.3资料收集方法 患者术后最少随访12个月，收集患者术前及术后12个月的相关资料，血清胃肠道激素(GLP-1、GIP、Ghrelin、Leptin)检测结果、BMI、FPG、空腹C肽、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、胰岛素释放指数等。

2　结果

术后12个月，29例患者BMI、空腹血糖、C肽、HbA1c、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、血清Leptin水平均较术前降低(P均<0.05)。详见表2。术后12个月组1血清Leptin水平较术前降低(P<0.05)，组2各项胃肠道激素水平手术前后相比差异无统计学意义。详见表3。

表2　患者术前术后疗效相关指标及血清胃肠道激素水平比较±s)

注：与术前相比，*P<0.05。

表3　不同疗效患者手术前后血清胃肠道激素水平比较

注：与同组术前相比，*P<0.05。

3　讨论

目前，关于减重外科手术治疗T2DM的理论解释主要有饥饿假说，前肠、后肠假说,神经元假说和Ghrelin假说[5]。但这些假说都没得到证实。减重手术后血糖变化先于体重变化，其中容量限制的胃绑带手术与胃旁路手术的减重效果有很大差别，对T2DM的治疗作用也有所差别[6]。Buchwuld等[7]指出，LRYGB术后T2DM的完全缓解率约85%；Peterli等[8]认为LRYGB兼有限制食物摄入和减少营养吸收的作用，对糖尿病的治疗缓解率高于其他术式。T2DM症状减轻并非仅仅是摄食减少、体重减轻的效果，这其中可能有胃肠道激素的作用。前肠假说认为胃旁路手术绕过了大部分胃、十二指肠及部分空肠，使前部分肠道分泌的Ghrelin等“胰岛素抵抗因子”水平降低，从而改善胰岛素抵抗；后肠假说认为，胃肠手术后，未消化完全的食糜提前进入回肠，刺激GLP-1、PYY等激素分泌。胃肠道分泌的一系列激素可通过脑-肠轴与中枢神经系统联系并与外周组织相互作用，共同调控能量平衡及葡萄糖水平稳定[4]。

GLP-1是一种由回肠末端L细胞分泌的多肽，其可降低胰高血糖素水平、提高胰岛素敏感性，从而起到降糖作用。GIP是一种由十二指肠和近端空肠K细胞分泌的氨基酸直链多肽，食物通过十二指肠及近端空肠时可刺激K细胞分泌GIP，后者可刺激胰岛β细胞增殖、分化，产生胰岛素；糖尿病患者的高血糖状态能刺激K细胞大量分泌GIP，进而胰岛素大量分泌，导致胰岛素敏感性降低，产生胰岛素抵抗，进一步加重高血糖状态[9]。胃肠转流术后，食物不再通过十二指肠及近端空肠，而是过早通过回肠末端，有助于减少GIP分泌，增加GLP-1分泌，从而使血糖降低。Ghrelin由胃壁上的K细胞分泌入血，是已知的惟一可以提高食欲、促进摄食的激素。人类Ghrelin分泌呈现明显的餐前高潮、餐后抑制的特征，循环中Ghrelin水平也会因体重减轻和节食而升高[10]，故而Ghrelin又名“饥饿素”。Leptin是由167个氨基酸构成的蛋白，有抑制食欲和调节能量代谢的作用。Leptin主要由脂肪组织分泌，胃和垂体也有少量分泌，Leptin可以经过血-脑屏障进入神经系统，通过神经肽发挥作用，减少食物摄入[11]。胃肠道激素在LRYGB术后的作用目前尚无定论，且文献报道LRYGB术后胃肠道激素变化情况也不尽相同。

Nannipieri等[12]研究发现，LRYGB术后早期GLP-1水平随进食升高，但术后1年GLP-1和Ghrelin水平降低，GLP-1的水平决定术后血糖的情况。另有研究[13]表明，LRYGB术后GLP-1水平有可能无明显变化，也有可能上升。对于LRYGB术后GIP水平，学者们的研究结论也不尽相同[14，15]。Cummings等[16]报道胃肠转流术后Ghrelin水平降低。有学者[17]推测，LRYGB术后Ghrelin水平下降可能与手术切除胃底有关。也有文献[18]报道LRYGB术后Ghrelin水平无明显变化，甚至升高。本研究结果显示，接受LRYGB手术的T2DM患者术后12个月BMI、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数均较术前降低，提示减重手术对T2DM有效，但术后GLP-1、GIP、Ghrelin均较术前无统计学差异，提示这三项激素水平可能与手术效果无明显关联。本研究结果显示，术后达到完全缓解的患者血清Leptin水平较术前明显降低，而疗效评价为改善的患者血清Leptin水平无明显变化，与文献[19]报道结果一致。Leptin水平显著降低的T2DM患者LRYGB术后疗效更好，我们推测血清Leptin水平可能与LRYGB疗效有关，但减重手术后患者胃肠道激素和神经系统功能都会发生变化，Leptin水平与手术疗效的关系及其原理仍需进一步研究[20]。

[1] 中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会.中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南(2014)[J].中国实用外科志,2014,34(11):1005-1010.

[2] American Diabetes Association. The American Diabetes Association (ADA) has been actively involved in the development and dissemination of diabetes care standards, guidelines, and related documents for many years[J]. Introduction Diabetes Care, 2009,32(Suppl 1):S1-S2.

[3] Lomanto D, Lee WJ, Goel R, et al. Bariatric surgery in Asia in the last 5 years (2005-2009)[J]. Obes Surg, 2012,22(3):502-506.

[4] Boza C, Gamboa C, Awruch D, et al. Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass versus laparoscopic adjustable gastric banding: five years of follow-up[J]. Surg Obes Relat Dis, 2010,6(5):470-475.

[5] Thaler JP, Cummings DE. Minireview: Hormonal and metabolic mechanisms of diabetes remission after gastrointestinal surgery[J]. Endocrinology, 2009,150(6):2518-2525.

[6] Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2004,292(14):1724-1737.

[7] Buchwuld H, Oien DM. Metabolic/bariatric surgery worldwide 2008[J].Obes Surg,2013,23(4):427-436.

[8] Peterli R, Steinert RE, Woelnerhanssen B, et al. Metabolic and hormonal changes after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy:a randomized, prospective trial[J]. Obes Surg, 2012,22(5):740-748.

[9] 张振,宫轲.外科治疗糖尿病的主要手术方式及其机制[J].首都医科大学学报2015,36(2):318-323.

[10] Cuimnings DE, Weiqle DS, Frayo RS, et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery[J]. N Engl J Med, 2002,346(21):1623-1630.

[11] Rolls ET. Taste,olfactory and food texture reward processing in the brain and obesity[J]. Int J Obes (Lond), 2011,35(4):550-561.

[12] Nannipieri M, Baldi S, Mari A, et al. Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy: Mechanisms of diabetes remission and role of gut hormones[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013,98(11):4391-4399.

[13] Dirksen C, Jorgensen NB, Bojsen-Moller KN, et al. Gut hormones, early dumping and resting energy expenditure in patients with good and poor weight loss response after Roux-en-Y gastric bypass[J]. Int J Obes(London), 2013,37(11):1452-1459.

[14] Korner J, Bessler M, Inabnet W, et al. Exaggerated glucagon-like peptide-1 and blunted glucose-dependent insulinotropic peptide secretion are associated with Roux-en-Y gastric bypass but not adjustable gastric banding[J]. Surg Obes Relat Dis, 2007,3(6):597-601.

[15] Jacobsen SH, Olesen SC, Dirksen C, et al. Changes in gastrointestinal hormone responses,insulin sensitivity,and beta-cell function within 2 weeks after gastric bypass in nondiabetic subjects[J]. Obes Surg, 2012,22(7):1084-1096.

[16] Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, et al. Plasma ghrelin levels after diet-included weight loss or gastric bypass surgery[J]. N Engl J Med, 2002,346(12):1623-1630.

[17] Frühbeck G, Diez-Caballero A, Gil MJ, et al. The decrease in plasma ghrelin concentrations followingbariatric surgery depends on the functional integrity of the fundus[J]. Obes Surg, 2004,14(5):606-612.

[18] Beckman LM, Beckman TR, Earthman CP. Changes in gastrointestinal hormones and leptin after Roux-en-Y gastric bypass procedure:a Review[J]. J Am Diet Assoc, 2010,110(4):571-584.

[19] Raffaelli M, Iaconelli A, Nanni G, et al. Effects of biliopancreatic diversion on diurnal leptin, insulin and free fatty acid levels[J]. Br J Surg, 2015,102(6):682-690.

[20] Meek CL, Lewis HB, Reimann F, et al. The effect of bariatric surgery on gastrointestinal and pancreaticpeptide Hormones[J]. Peptide, 2016,77:28-37.

宫轲(E-mail: gongke6688@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.31.014

R587.1

B

1002-266X(2016)31-0046-03

2016-04-06)