结缔组织病误诊为颅内感染8例分析

吴坤 曹秉振

[摘要] 目的 探讨结缔组织病（CTD）中枢神经系统（CNS）病变的临床特点及常见误诊原因分析。 方法 选取误诊为颅内感染的CTD患者8例，对其临床表现、腰穿、脑电图、头颅MRI等结果进行分析讨论。 结果 8例均为慢性病程，隐匿起病，以神经系统损害为突出症状，部分反复发作，主要表现有头痛、癫痫、运动障碍、认知障礙、精神异常等；腰穿8例均异常，其中脑脊液压力升高3例，白细胞数升高5例，蛋白升高4例。脑电图5例为轻度异常，2例为中度异常。头颅MRI 1例正常，7例异常，病灶分布于大脑皮层、基底节、深部脑白质、脑干、小脑等部位，呈长T2信号，T2FLAIR为高信号。 结论 CTD导致的CNS病变在临床表现和影像学上呈多样性，并可早于其他系统性症状出现。对于不明原因的多病灶反复发作的CNS病变需考虑CTD的可能。

[关键词] 结缔组织病；误诊；中枢神经系统；颅内感染；临床特点

[中图分类号] R593.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（b）-0152-05

Analysis of 8 cases of connective tissue disease misdiagnosed as intracranial infection

WU Kun1 CAO Bingzhen2

1.Department of Neurology， General Hospital of Ji'nan Military Area， Clinical Medical College of Second Military Medical University， Shandong Province， Ji'nan 250031， China； 2.Department of Neurology， General Hospital of Ji'nan Military Area， Shandong Province， Ji'nan 250031， China.

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of connective tissue disease （CTD） with central nervous system （CNS） lesions and analysis the misdiagnostic reasons. Methods 8 CTD patients misdiagnosed as intracranial infection were chosen， their features of clinical manifestation， cerebrospinal fluid （CSF）， electroencephalogram （EEG） and magnetic resonance imaging （MRI） were analyzed. Results All 8 cases had the features of chronic course and gradual onset characterized by significant neurologic impairments， and some patients had recurrent attacks. The main symptoms of nervous system included headache， seizure， movement disorder， cognitive dysfunction， psychosis etc. The CSF of 8 patients were all abnormal， of which pressure increased in 3 cases， number of leukocyte increased in 5 cases， and level of proteins increased in 4 cases. The EEG of 5 cases were mild abnormal， 2 cases were moderate abnormal. Head MRI were performed， 1 case was normal， 7 cases consisted in hyperintense areas in the cerebral cortex， basal ganglia， deep white matter， brainstem， cerebellum on T2-weighted and fluid-attenuated inversion recovery （FLAIR） sequences. Conclusion The CNS lesions induced by CTD vary widely in clinical manifestation and imaging， which can perform earlier than other systemic symptoms. The possibilities of CTD should be considered when patients suffer unexplained， multifocal， recurrent CNS lesions.

[Key words] Connective tissue disease； Misdiagnose； Central nervous system； Intracranial infection； Cinical feature

结缔组织病（CTD）是一类反复发作的全身广泛受累的变态反应性疾病，以血管和结缔组织的慢性炎症为病理特点，病变可累及多个器官和系统，中枢神经系统（CNS）损害在CTD中并不常见，目前临床上并无明确的分类标准，同时因其具有异质性、迁延性等特点，诊断较为困难，尤其是以神经系统损害为突出表现的患者。本研究对济南军区总医院（以下简称“我院”）2010年1月～2015年8月收治的8例误诊为颅内感染的CTD患者的临床资料进行总结分析，旨在提高临床对该病的认识，避免误诊误治。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2010年1月～2015年8月8例初诊为颅内感染（7例病毒性脑炎，1例结核性脑膜脑炎），最终确诊为CTD的患者资料。8例患者中男性2例，女性6例，年龄21～69岁，平均（44±13）岁，其中2例为系统性红斑狼疮（SLE），2例为原发性干燥综合征（pSS），2例为贝赫切特病（BD），2例为未分化结缔组织病（UCTD）。

1.2 方法

回顾性分析8例CTD-CNS病变患者的临床表现及相关检查结果，包括自身抗体、腰穿、脑电图、头颅MRI等，总结讨论病变特点，并对常见误诊原因进行分析。SLE诊断参照Hochberg MC[1]文献，pSS诊断参照Vitali C等[2]文献，BD诊断参照Cheon JH等[3]文献，UCTD诊断参照Marta M等[4]文献。

2 结果

2.1 临床特点

起病形式均为慢性病程，隐匿起病，以神经功能缺损为突出表现，其中4例为首发症状。8例中5例反复发作，病程超过1年；3例首次出现CNS受累，病程短于1个月，既往有其他系统损害表现。4例存在诱因，主要为受凉或劳累。临床表现中神经系统症状：头痛7例，头晕3例，言语不清3例，肢体活动不灵3例，复视2例，面部麻木2例，球麻痹、共济失调、癫痫、意识障碍各1例。其他系统症状：发热8例，呈间歇性发作，以低、中度热为主，多伴乏力、寒战。皮肤红斑或针刺反应4例，口干、眼干3例，口腔溃疡3例，关节肿痛2例，外阴溃疡、视网膜色素膜炎、腹痛、睾丸肿痛各1例。

2.2 实验室检查

自身抗体检测：2例BD患者为阴性，余6例均为阳性，其中抗核抗体阳性6例，抗SSA抗体阳性5例，抗Sm抗体阳性2例，抗SSB抗体、抗磷脂抗体、抗RNP抗体阳性各1例。8例患者腰穿检查均有异常，其中脑脊液（CSF）压力升高3例，正常5例，范围120～290 mmH2O（1 mmHg=0.0098 kPa），平均（191±56）mmH2O；CSF白细胞计数升高6例，正常2例，范围（4～62）×106/L，中位数为11×106/L↑；CSF蛋白升高4例，正常4例，范围0.24～0.92 g/L，平均（0.55±0.27）g/L，CSF葡萄糖、氯未见异常。

2.3 脑电图

7例行脑电图检查，5例轻度异常，2例中度异常；其中6例表现为全头区弥漫性慢波（1例可见阵发性棘波、棘慢波），1例表现为左侧大脑半球局灶性慢波。

2.4 头颅MRI

7例可见颅内异常信号，1例未见异常。MRI病灶分布：基底节、脑桥、颞叶各3例，额叶、放射冠区各2例，岛叶、中脑、延髓、小脑各1例。MRI异常信号特点：T1低或等信号，T2高信号，T2FLAIR高信号，DWI等或高信号。

3 讨论

CNS受累是CTD最严重的并发症，其原发性损害的主要病理机制：①自身抗体对神经细胞的直接损伤；②自身抗体与抗原结合形成免疫复合物，破坏血脑屏障，沉积在脑动静脉系统引起血管炎；③抗体损伤内皮细胞或影响凝血功能，导致血小板黏附，聚集形成血栓。通过上述机制的共同作用，最终引起脑血管狭窄或闭塞，脑组织缺血、水肿、坏死、出血、脱髓鞘等。抗磷脂抗体（APL）阳性是动静脉血栓形成的常见原因，尤其在SLE患者中阳性率接近40%，因此脑缺血合并APL阳性的CTD患者需常规抗血栓治疗[5]。UCTD是一类具有某些CTD临床和血清学表现，但又不符合任何一种特定CTD诊断标准的疾病，它可能是某一独立疾病，或为某种CTD的早期阶段或顿挫型[4]。结合误诊病例本文着重对SLE、pSS、BD的CNS病变特点进行讨论。

SLE是一种累及全身多系统的常见自身免疫病，中青年女性多见，临床表现多样，约半数患者出现不同程度的神经精神症状，以头痛最为常见，发生率为10%～40%，其中1/3为偏头痛，狼疮性头痛多呈持续性、难治性，程度剧烈[6]。癫痫是另一常见症状，见于11%～20%的患者，以全面强直-阵挛发作及复杂部分性发作最常见，其发生与疾病活动、APL阳性等因素相关[7]。约1/3 SLE患者合并认知障碍，以轻度认知障碍多见，痴呆发生率较低，其临床表现形式由发病机制及受损部位决定[8]。SLE患者心理障碍的发生率为10%～20%，精神异常发生率则低于5%，狼疮性精神异常主要表现为波动性的妄想症、幻觉等，需与精神分裂症鉴别[5]。SLE合并运动障碍少见，其中舞蹈症发生率为1%～4%，共济失调则低于1%，帕金森综合征罕见，其发生可能与APL中的狼疮抗凝物有关[9]。部分SLE患者可继发CNS脱髓鞘病变，表现为局灶性神经功能缺损、视神经炎及脊髓横贯性损伤等，其中脊髓横贯性损伤发生率为1%～2%，T5～T8为最常见受累部位[6]。腰穿对SLE的鉴别有一定意义，CSF可出现淋巴细胞数轻度升高（6%～34%）、蛋白增高（22%～50%）及葡萄糖降低（3%～8%）等改变，少数可出现寡克隆带（OB）阳性，补体C3、C4水平降低与疾病活动期相关[5]。无论是否合并神经系统并发症，SLE患者的脑电图（EEG）多为异常，典型改变为θ、δ背景活动的增加，其结果与临床表现不完全相符，但EEG对伴有癫痫发作的患者具有重要意义，同时可作为鉴别类固醇诱发精神病与CNS狼疮的检查。影像学检查对病变的定位有重要意义，头颅CT所见包括脑萎缩、基底节钙化和局灶性出血等。MRI对CNS狼疮病灶的检出率约为67%，主要受累部位包括大脑皮层、皮层下及深部脑白质等，表现为点状、斑片状T1等或低信号、T2高信号影，T2FLAIR呈高信号[10]。

pSS-CNS病变发生率为0.3%～25%，以中老年女性多见，主要表现为血管性并发症或无菌性脑膜炎[11]，临床上分为局灶型和彌漫型两类。前者较为常见，症状主要包括偏瘫、躯体感觉异常、失语、癫痫、运动障碍、共济失调、尿便障碍等。后者以意识障碍、高级智能减退、精神异常、无菌性脑膜炎等为突出表现[12]。CSF检查压力、白细胞数、蛋白可轻度升高，白细胞数通常<50×106/L，以淋巴细胞为主，合并无菌性脑膜炎时白细胞数可进一步升高，20%的患者CSF-OB阳性。pSS患者中48%的脑电图异常，其特点与SLE类似。MRI对pSS-CNS病变的评估有重要作用，其异常信号主要特点为皮质下、侧脑室旁、脑干、脊髓等部位脱髓鞘病变，T2、T2FLAIR呈高信号影，基底节、大脑皮层极少受累[13]。

BD是一类病因不明的慢性复发性血管炎性疾病，以反复发生的口腔、外阴溃疡、眼葡萄膜炎为突出特点。当神经系统受累时，称为神经贝赫切特病（NBD），其发病率为3%～20%，CNS受累多见，好发于中青年男性，男女比例4∶1[14]。约5%的NBD患者以神经功能缺损为首发症状，临床分型包括脑血栓形成（部分出现静脉窦血栓形成）、脑膜脑炎、小脑性共济失调、颅内压增高等，症状表现为头痛、偏瘫、感觉障碍、复视、球麻痹、共济失调等[15]。NBD缺乏特异性的实验室检查，80%患者的CSF检查异常，表现为淋巴细胞数轻度增高，多<80×106/L，蛋白中度增高，多<1 g/L；当NBD引起静脉窦血栓时也可仅表现为颅内高压[16]。MRI敏感性高达96%，病灶多位于脑干、小脑，表现为T2、T2FLAIR高信号，T1正常或低信号，部分可见强化，高信号病灶可反应缺血、脱髓鞘或胶质增生，也可提示急性炎症反应过程[17]。

本文8例患者均为慢性病程、隐匿起病，合并多系统损害表现，其临床症状、体征及辅助检查结果符合相应CTD的诊断标准，其特殊性在于8例患者均以神经功能缺损为突出表现，4例为首发症状，部分病情反复，初诊为颅内感染。其中1例SLE患者APL阳性，以午后低热、全面强直-阵挛发作为首发及突出症状；1例pSS患者以“头晕、言语不清10 d”入院，腰穿提示CSF蛋白升高，头颅MRI示左侧颞叶皮层下长T1长T2信号，考虑“病毒性脑炎”，询问病史患者有出血性脑梗死史10年，但无脑血管病危险因素，血管学检查未见明显异常，进一步追问病史，自诉口眼干燥近2年，完善自身抗体检测、唇粘膜活检，确诊为pSS；1例BD患者神经功能缺损症状反复发作4次，每次发病时临床症状及病灶部位较前均有所变化（图1），在第1、2次发病间期出现典型的口腔、外阴溃疡及皮肤改变。需要注意的是部分以CNS症状为突出表现的CTD患者，容易忽视其他系统性症状，部分甚至无主观症状，而客观的实验室检查可呈阳性，因此对于特发的多病灶反复发作的CNS病变需考虑CTD的可能，在询问病史及完善检查时应着重进行鉴别。由于CTD-CNS病变的临床特点及影像学改变与其他神经系统疾病有诸多相似之处，易造成误诊漏诊，尤其是以神经功能缺损为首发症状的患者。本文将对CTD-CNS病变常见的误诊原因进行分析讨论，以提高诊断准确率。

A：2010-10-07首次发病，右侧脑桥病灶呈长T1长T2信号，T2FLAIR、DWI高信号；B：2012-10-29第2次发病，原病灶软化，右桥臂、左侧脑桥长T1长T2信号，T2FLAIR高信号，DWI混杂信号；C：2014-10-19第3次发病，左额叶新发病灶，呈长T1长T2信号，T2FLAIR、DWI高信号；D：2015-04-17第4次发病，病灶范围较前扩大，上图显示为右侧基底节区长T1长T2信号，T2FLAIR高信号，DWI部分高信号。

图1 1例贝赫切特病患者头颅MRI

3.1 病毒性脑炎（VE）

易误诊原因：①临床症状均可表现为发热、头痛，并伴随其他神经功能缺损症状。②VE患者CSF白细胞数轻度升高，以淋巴细胞为主，可伴蛋白升高或葡萄糖降低；脑电图常表现为弥漫性慢波，甚至出现尖波或棘波；头颅MRI可见颅内异常信号。鉴别要点：① CTD具有反复发作的特点，一般无明确前驱感染病史，多合并其他系统损害，对类固醇敏感，单纯抗病毒治疗效果差，VE无上述特点。②多数VE自身抗体检测阴性，而CTD则多为阳性。③头颅MRI：VE病灶多位于额颞叶、边缘叶等部位，其范围不符合血管分布。CTD-CNS病变则表现为由血管炎或血栓形成导致的符合血管分布的局灶性病灶，或双侧散发的点、片状弥漫性病灶，激素治疗可使病灶消退。

3.2 多发性硬化（MS）

MS主要特点有：①空间和时间多发性，即病变部位的多发及缓解-复发的病程，继而出现临床表现的多样性。②MS患者CSF细胞数、蛋白可轻度增高，部分MS自身抗体检测为阳性；MRI示侧脑室周围、半卵圆中心、脑干、脊髓等部位斑片状长T1长T2信号影。③少数MS可伴发自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、干燥综合征等。基于以上特点，临床上MS与CTD-CNS病变鉴别较为困难[18-19]，但能否及时准确诊断对患者的治疗和预后有很大影响，因为MS缓解期治疗的重要药物β-干扰素不仅对CTD-CNS病变治疗无效，还可能激活Th2介导的自身免疫性疾病[20]。两者主要鉴别点为：①如患者出现肾脏、肺、浆膜腔、血液系统等损害表现，或头颅MRI病变主要位于大脑皮层或基底节，则考虑CTD-CNS病变可能性大。②若CSF-IgG升高、CSF-OB阳性或脑干诱发电位异常，则有助于诊断MS。尽管少数CTD-CNS病变患者CSF-OB阳性，但其阳性率远远低于MS（95%以上）。

3.3 脑卒中

易误诊原因：①两者神经功能缺损表现基本相同，均可反复出现。②CTD-CNS病变患者影像学检查呈多样性，可出现符合血管分布的脑梗死或出血病灶，血管学检查可见脑动脉狭窄、闭塞或动脉瘤形成。鉴别要点：①CTD以中青年为高发人群，多无脑血管病危险因素。②脑卒中患者多不合并其他系统损害，自身抗体检测阴性，CSF多无明显异常。③头颅MRI如病灶部位多变、呈弥漫性损害、不符合血管分布，或应用激素治疗后病灶消退，则更支持CTD诊断。

总之，CTD-CNS病变在临床症状和影像学上缺乏特异性，并可早于其他系统症状出现。因此要求临床医师在采集病史、查体及完善检查时应更加全面细致，对于不明原因反复发作的弥漫性CNS病變需考虑CTD的可能。一旦确诊，应早期给予激素治疗，必要时联合免疫抑制剂，个体化用药，同时注意药物的副作用，最大限度地控制病情并防止复发。

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（收稿日期：2015-10-31 本文编辑：赵鲁枫）