肠易激综合征的发病机制研究进展

彭珊 赵钢 李春艳

[摘要] 肠易激综合征（IBS）是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特征的功能性胃肠病，其发病机制尚未完全阐明。近年来对IBS发病机制的研究取得了实质性进展，认为IBS由多种因素引起，包括异常肠道黏膜细胞及神经递质、胃肠动力、内脏高敏感、肠道感染、小肠细菌过度生长、脑肠轴、精神心理因素、饮食因素等。

[关键词] 肠易激综合征；发病机制；动力异常；内脏高敏感性

[中图分类号] R574 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（c）-0054-04

Advances in the pathogenesis of irritable bowel syndrome

PENG Shan ZHAO Gang LI Chunyan

Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian 116011， China

[Abstract] Irritable bowel syndrome （IBS） is a functional gastrointestinal disorder characterized by abdominal pain and discomfort associated with altered bowel habits. But the exact cause and the pathogenesis of IBS are poorly understood now. Recent years have witnessed substantial progress in our understanding of pathophysiology of IBS. Multiple factors， like genetic factors， gastrointestinal dysmotility， visceral hypersensitivity， intestinal infection， small intestinal bacterial overgrowth （SIBO）， the brain-gut axis，psychological factors， and so on.

[Key words] Irritable bowel syndrome； Pathogenesis； Dysmotility； Visceral hypersensitivity

腸易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是临床上常见的一种肠道功能紊乱性疾病，以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为主要特征，症状持续或间歇发作，缺乏可解释症状的形态学和生化学异常[1]。随着生活水平的提高，IBS发病率越来越高，门诊及住院率也随之上升，给患者及家属、社会带来沉重的经济负担。本病的病因和发病机制尚未完全明确，目前研究认为主要与胃肠道动力、内脏高敏感性、黏膜免疫、肠道微生态、脑肠轴及脑肠肽异常，以及饮食、精神心理等因素互相作用有关。IBS发病机制的研究受到越来越多的学者关注。

1 异常肠道黏膜细胞

人体肠道黏膜拥有丰富的具有调节神经、免疫、内分泌功能的细胞，主要包括：肠嗜铬细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、树突状细胞等。近年来，诸多研究发现，肠道黏膜细胞数量及活性异常对IBS的发病具有重要意义。

1.1 肠嗜铬细胞

生理情况下，肠腔压力改变、粪便及食物通过、迷走神经反射等均可刺激肠嗜铬细胞向肠黏膜局部及肠腔释放生理量的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），以维持肠道正常的运动、感知及分泌功能。肠嗜铬细胞数量及5-HT释放的变化均可导致IBS患者肠道功能异常。Sikander等[2]研究发现，5-HT含量增多能够增强胃肠道的运动、分泌功能，增加肠道移行性复合运动的频率，并可导致内脏高敏感性，使患者出现腹痛、腹胀、腹泻等IBS症状。

1.2 肥大细胞

胃肠道中的肥大细胞在受到感染、机械牵拉后活化，以脱颗粒方式释放多种具有生物活性的细胞因子如组胺、类胰蛋白酶、5-HT等，作用于胃肠黏膜血管、神经末梢，调节肠道免疫及感觉。IBS患者肥大细胞数量及活性增强，释放过多活性因子如组胺、类胰蛋白酶，引起症状。IBS患者升结肠及回盲部、直乙结肠交界黏膜肥大细胞及肥大细胞阳性神经纤维数量较对照组增多，且与患者腹痛的频率及程度密切相关[3]。

1.3 T淋巴细胞

研究发现，IBS患者肠黏膜T淋巴细胞及其分泌的细胞因子数量、活性异常及细胞亚型比例失常，导致抑炎、促炎失衡。有研究发现，腹泻型IBS患者结肠各部分黏膜上皮内及固有层内淋巴细胞数量显著增多，CD45+CD4+ T淋巴细胞及CD4+CD8+的淋巴细胞数目较对照组增加，而CD19+ T淋巴细胞数目减少[4-5]。推测IBS患者肠道T淋巴细胞数量增多、亚型分布失调，与发病密切相关。可能与T细胞激活周围肠神经及释放免疫活性因子，影响肠黏膜通透性有关，具体机制有待进一步研究。

1.4 树突状细胞

研究表明，IBS模型大鼠肠道DC数量高于对照组，并通过激活CD4+ T淋巴细胞分泌IL-4，调节黏膜免疫，参与IBS内脏高敏感的形成。IL-4的表达上调促进抗原特异性IgE的产生，导致肥大细胞活化，从而增强异常炎性反应[6]。另有研究报道，感染后IBS患者存在树突状细胞介导的免疫耐受异常，导致黏膜炎症的发生[7]。认为树突状细胞通过活化肥大细胞及T淋巴细胞，增强肠道黏膜免疫反应，导致黏膜低度炎症，以及异常免疫耐受，参与IBS的发病。

2 异常神经递质

2.1 血管活性肠肽

血管活性肠肽是一种非胆碱能非肾上腺素能物质，与肠黏膜上皮细胞的受体结合可刺激上皮细胞产生一氧化氮，从而抑制肠道平滑肌收缩，发挥着抑制性神经递质的作用。血管活性肠肽与其受体相互作用后还可以提高肠道环形平滑肌细胞中L型钙离子通道蛋白的表达，从而加速肠道的运动和传输[8]。有研究发现，IBS患者血浆及乙状结肠黏膜血管活性肠肽水平均高于对照组，腹泻型IBS患者直肠血管活性肠肽含量较对照组是升高，证实了血管活性肠肽在IBS致病中的作用[9-10]。

2.2 P物质

P物质可促进炎症介质释放，刺激小肠、结肠黏膜分泌水和电解质，还能促进肥大细胞脱颗粒，释放组胺白三烯、缓激肽等，引起局部炎性反应、介导内脏高敏反应。国内外研究均发现：腹泻型IBS患者乙状结肠黏膜P物质含量明显升高，提示P物质在IBS致病中的作用[9-11]。

2.3 降钙素基因相关肽

降钙素基因相关肽具有扩张肠壁血管，增加内脏血流，加快肠道蠕动以及调节胃肠分泌的作用，介导IBS腹泻及腹痛等症状的产生。Shi等[12]测得IBS大鼠血清及结肠黏膜降钙素基因相关肽含量高于对照组。牛庆慧等[13]发现腹泻型IBS患者回盲部和乙状结肠黏膜降钙素基因相关肽阳性神经肽纤维强度较对照组高，而IBS其他亚型组降钙素基因相关肽的表达与对照组比较无统差异，表明IBS腹泻与降钙素基因相关肽分泌过多有关。提示降钙素基因相关肽可能为IBS致病的因素，具体机制尚不清楚，可能与其他炎症因子协同调节肠道功能。

3 胃肠道动力异常

IBS患者胃肠道动力异常表现为广泛性及高反应性，可累及胃、食管、小肠、结肠乃至全消化道，同时对各种生理及非生理刺激动力反应增强。

3.1 胃食管动力异常

临床上发现IBS患者食道下括约肌压力降低，常合并胃食管反流病，而食管排空异常的患者也常伴有IBS样症状，提示了IBS患者可能存在上消化道动力异常。国内学者行24 h pH监测发现，IBS患者食道pH基本处于4以下，表明食道长期处于高酸状态[14]。Thomaidis等[15]发现IBS患者近端食管收缩振幅明显高于对照组，而食道下端括约肌静息压明显低于对照组，提示食管也存在动力紊乱，且IBS常有胃食管反流病重叠。DuPont等[16]研究中76%的IBS患者存在胃排空时间延长现象，表明胃食管动力异常参与了IBS的发生。

3.2 小肠动力异常

有学者应用小肠测压管监测小肠运动各时相，结果表明：腹泻型IBS患者小肠移行性复合运动（migrating motor complex，MMC）周期缩短，Ⅲ相延长，而便秘型IBS患者MMC周期延长，Ⅲ相缩短，而MMCⅠ相延长，MMCⅡ相时程较长[17]。国内学者采用16导水灌注测压导管对IBS患者进行MMC的监测，发现便秘型IBS患者的MMC周期明显延长，而腹泻型IBS患者MMC周期明显缩短，提示IBS患者小肠运动功能存在异常，主要与MMC周期异常有关[18]。

3.3 结肠动力异常

主要表现在结肠平滑肌电活动、收缩功能、结肠反射，以及传输时间的变化。便秘型IBS患者表现为结肠慢波频率明显增加，高幅收缩波减少，乙状结肠内压力可增高至正常的10倍，肠内容物运转速度减慢导致便秘；腹泻型IBS患者结肠高幅收缩波明显增加，乙状结肠肠腔内压力正常或降低，表现为腹泻为主[19]。梁荣新等[20]研究证实腹泻型IBS患者乙状结肠推进性运动增强；便秘型IBS患者胃结肠反射强度弱且消失快。结肠高幅度的收缩传递运动增强引起腹痛及腹泻等症状，而与慢波频率有关的分节收缩增加会引起腹胀及便秘。

4 内脏高敏感性

内脏高敏感性指的是内脏器官对各种机械、化学、神经电、温度刺激的敏感增强，表现为对生理性的肠道活动的感知增强，内脏生理性刺激也可以被感知并引起腹痛、腹胀等症状。内脏高敏感性作为IBS主要的病理生理基础，在IBS发病中发挥着重要的作用。研究表明，直肠内球囊扩张时IBS患者的初始感觉阈值与痛觉阈值明显降低[21]。张超等[22]研究发现在结肠镜检查过程中，IBS患者腹部疼痛感知水平高于健康对照；且IBS各亚型患者在接受结肠镜检查过程中承受腹部疼痛感知水平相当，说明IBS亚型患者在结肠镜中腹部疼痛所反映的内脏高敏感性水平基本一致，证实了内脏高敏感性在IBS致病中的作用。

5 肠道感染及黏膜屏障异常

5.1 肠道感染

流行病学研究发现，部分急性肠道感染缓解后会发生感染后IBS（postinfectious IBS，PI-IBS），7%～30%的IBS患者既往有急性胃肠道感染病史[23]。Marshall等[24]针对加拿大Walkerton地区细菌性痢疾感染人群的流行病学调查显示，PI-IBS的发病率在感染后2～3年为28.3%，感染后8年为15.4%，其主要表现为腹泻、肠道蠕动次数增加和腹痛。认为肠道急性感染后，虽然肠道病原体已清除，但肠黏膜会存在长期慢性低度炎症，肠黏膜内有异常增多的炎症细胞及细胞因子，免疫细胞活化削弱肠黏膜屏障，分泌5-HT、白介素、抗体等，导致肠道分泌、感觉、运动异常，出现腹泻、腹痛症状。

5.2 肠黏膜屏障破坏

正常情况下，肠上皮细胞间的紧密连接、肠壁黏膜表面分泌物、肠道正常菌群、肠壁免疫系统等构成肠黏膜屏障。研究提示：IBS患者结肠上皮细胞表达紧密连接蛋白降低，导致结肠上皮细胞通透性增加、肠黏膜屏障破坏，使肠壁免疫内分泌细胞、炎症介质异常，通过神经、内分泌等途径影响肠道动力和感觉，从而产生腹痛、腹泻、腹胀等IBS症状[25-26]。

6 小肠细菌过度生长

小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）主要是因为小肠细菌过度繁殖而造成吸收不良，近端小肠内容物的培养出的菌落数大于1×105 cfu/mL。Ghoshal等[27]对IBS患者的上消化道吸出液行细菌培养，结果SIBO阳性率为4%～78%，明显高于对照组。IBS患者由于小腸中过多细菌发酵摄入的碳水化合物，而气体产生增多，气体在肠内积累导致腹胀和胃肠胀气；以及细菌代谢的毒素等可能刺激肠局部神经，影响肠道感觉及运动，引起腹痛。

7 腦肠轴及脑肠肽

中枢神经系统接受并整合传入的信息，经植物神经系统和神经-内分泌系统传送到肠神经或直接调控胃肠效应细胞，称为脑-肠轴。胃肠道内外界的信息通过一些神经递质，如5-HT、P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽等，也称为脑肠肽，传入到中枢神经系统。脑肠轴及脑肠肽出现异常，都会影响到胃肠道的功能[28]。IBS患者存在内脏高敏感，比正常患者更容易感受到刺激。电击IBS患者腹部时，通过核磁共振技术观察观察其头部活化区域，发现IBS患者控制感情的区域（杏仁核、脑岛）及丘脑部、额中回等区域异常激活，证实了IBS患者中枢神经活动功能异常，存在脑肠轴的改变[29]。

8 精神心理因素

近年来，随着生物-心理-社会医学模式的建立，心理精神因素研究逐渐成为IBS发病机制的热点。生活节奏过快、精神压力过大、突发社会应激，均有可能引起IBS。2012年美国某机构对141 295例IBS患者心理调查显示，其中79.1%的IBS患者合并有精神心理障碍[30]。国内学者对160例IBS患者测试发现，78例合并焦虑状态，93例合并抑郁状态，进一步证实了精神状态异常与IBS的关系[31]。精神心理问题在这个生活节奏日益加快的社会应得到更多关注。

9 饮食

一般认为饮食对IBS作用机制可能为：食物不耐受、食物过敏、食物吸收不良，以及食物对肠道的直接刺激作用和对肠道菌群的影响等。另外，乳糜泻较多见于IBS患者，是人体对麦胶等成分吸收不良引起的腹泻症状，主要为上段小肠隐窝及绒毛萎缩，上皮内淋巴细胞浸润，呈慢性炎症改变[32]。研究表明IBS患者中乳糜泻患者占5.7%[33]。证实了食物因素在IBS致病中的作用。

10 小结

综上所述，IBS是一种异质性、多因素作用、慢性长期疾病，其发病主要涉及精神心理、动力、感染、免疫、脑-肠轴调节异常、饮食等，这些因素相互联系、相互影响，最终导致动力、敏感性、免疫等异常，在不同亚型、不同个体主要的发病机制可能有所不同。目前虽然关于IBS的研究诸多，但具体发病机制尚不完全明确，为治疗带来了困难。因此，必须进一步通过科学、规范、深入的方法探讨IBS的发病机制，以有效地指导临床治疗。

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（收稿日期：2015-11-23 本文編辑：苏 畅）