依达拉奉对COPD急性加重患者血清性介质、氧化应激及肺功能的影响

李 瑜，杨浩军

（湖南师范大学第二附属医院，中国人民解放军163医院，长沙 410000）

依达拉奉对COPD急性加重患者血清性介质、氧化应激及肺功能的影响

李 瑜，杨浩军

（湖南师范大学第二附属医院，中国人民解放军163医院，长沙 410000）

目的：探讨依达拉奉对慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者炎性介质、氧化应激及肺功能的影响。方法：经肺功能确诊为Ⅱ级的AECOPD患者80例，随机分为 2 组即常规治疗组（A组）和依达拉奉干预组（B组）各40例，另随机选择40例肺功能正常的健康对照组（C组）。A组采用常规治疗，B组则在A组的基础上加用依达拉奉注射液30 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静滴每日一次，两组均连续治疗10天。A组及B组均于治疗前和治疗后第10天测定血清IL-6（白介素-6）、IL-8（白介素-8）和 SOD（超氧化物歧化酶）、MDA（丙二醛），同时进行肺功能检查，并与C组进行比较。结果：A组及B组治疗前血清IL-6、IL-8水平及MDA活性明显高于C组，SOD含量则低于C组，差异均有统计学意义；治疗后A、B两组各项检测指标较治疗前均有所改善，而B组血清IL-6、IL-8水平及MDA活性与A组相比明显下降，SOD含量则显著升高，差异均有统计学意义，A组和B组肺功能亦均较治疗前有所改善，差异均有统计学意义，并且B组优于A组，差异有统计学意义。结论：COPD急性加重期患者体内存在炎症反应及氧化/抗氧化失衡，依达拉奉通过降低IL-6、IL-8水平和MDA含量，升高SOD活力，并改善肺功能，对COPD急性加重期患者具有抗氧化抗炎作用。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期；依达拉奉；炎症反应；氧化/抗氧化失衡；肺功能

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是呼吸系统中可以预防和治疗的常见疾病，以持续存在的气流受限为特征。气流受限呈进行性发展，伴有肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加；急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度［1］。据世界卫生组织资料表明，2000年全球死亡原因COPD排在第四位，且呈逐渐上升趋势发展，预计到2020年，COPD致死原因将攀升为第三位，且成为全球疾病经济负担第五位［2］。近年来虽然对慢性阻塞性肺疾病的研究有很大进展，但对其发病机制仍尚未完全清楚，目前普遍认为慢性气道炎症、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡与COPD的发病有着密切的联系，其中造成肺组织慢性损伤的主要原因是气道炎症及氧化/抗氧化失衡［3］。此外还有营养不良，自主功能失调等机制都有可能参与慢阻肺的发生，发展。本实验研究旨在观察AECOPD患者应用依达拉奉治疗前后血清中 IL-6、IL-8 及SOD、MDA的变化，同时进行肺功能检查，并与健康组进行比较，从而探讨依达拉奉对COPD急性加重期患者治疗前后炎性介质、氧化-抗氧化失衡及肺功能的影响，探讨依达拉奉对COPD急性加重期患者肺保护作用及机制，为临床治疗COPD急性加重期提供新途径。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机选择2014年12月～2015年11月湖南师范大学第二附属医院呼吸内科住院治疗的COPD急性加重期患者80例。COPD的诊断，分期以及严重程度均采用中华医学会呼吸病学分会2013年修订的慢性阻塞性肺疾病学组《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》标准［4］，均为肺功能Ⅱ级COPD急性加重期患者：FEV1/FVC＜70%；50%≤FEV1占预计值百分比＜80%，排除标准为：（1）治疗过程中出现药物副作用（包括肝肾功能损害、血小板减少、过敏反应、弥漫性血管内凝血等）患者及不愿意配合和完全不能交流者；（2）3个月来使用过糖皮质激素；合并心、肝、肾等严重慢性疾病及恶性肿瘤者；存在严重神经系统疾病、严重血液病、自身免疫性疾病；排除其他引起肺功能下降的疾病，如支气管哮喘、肺间质疾病、肺结核、肺癌等；大量饮酒；外伤、手术未渡过恢复期等影响氧化应激因素的患者。随机分为 2 组各40例，常规治疗组（A组）其中男性33例，女性7例，年龄（72.23±8.20）岁，身高（164.15±6.60）cm、体重（56.78±9.72）kg、体重指数（20.96 ±2.85kg/m2）；依达拉奉干预组（B组）其中男性34例，女性6例，年龄（71.38±8.65）岁，身高（165.63±6.25）cm、体重（56.98±9.07）kg、体重指数（20.56±2.97kg/m2）；另从体检中心体检健康者随机选择40例作为健康对照组（C组）其中男性33例，女性7例，年龄（72.45±10.37）岁，身高（165.85±6.84）cm、体重（57.05±8.73）kg、体重指数（20.66±2.35kg/m2）。三组间的性别、年龄、身高及体重指数等比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 A组采用常规药物治疗包括：控制性氧疗；抗感染治疗；解痉选用氨茶碱，两组均采用抗菌活性相似的同一代抗生素，B组在常规治疗基础上加用依达拉奉注射液30mg+0.9%氯化钠注射液100mL静滴每日一次，连续治疗10天。A、B两组患者均不使用激素和维生素C、E和盐酸溴环己胺醇等抗氧化剂。C组：40例，经肺功能检查正常；且排除严重肝肾心功能不全及自身免疫性疾病；妊娠及哺乳妇女，抽血前夜晚餐应该避免高脂类食物及饮酒，当天避免重体力劳动及剧烈运动等。

1.3 标本采集及测定 所有符合条件的研究对象均于清晨空腹取肘静脉血4mL，以3000r/min，常温下离心10min，分离出血清放于-70℃冰箱保存，集中检测，IL-6、IL-8 试剂盒由北京晶美生物技术公司；MDA、SOD试剂盒由南京建成生物工程公司提供，严格按照相应的试剂盒说明书进行操作，我科肺功能仪器进行检测FEV1%pre；

1.4 统计学处理 全部数据均采取SPSS13.0软件进行统计分析。所有计量资料均以均数±标准差表示，先对数据进行正态性分布及方差齐检验，满足正态分布和方差齐性时，多组间比较采取单因素方差分析并进一步应用LSD-t检验进行两两比较，同组内比较采用配对t检验，组间采用独立样本t检验，相关关系采用Pearson线性相关分析，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清IL-6、IL-8和MDA、SOD的变化 常规治疗组与依达拉奉干预组治疗前血清IL-6、IL-8水平及MDA活性明显高于C组，SOD含量则低于C组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；A组与B组间差异无统计学意义（表1）

表1 三组治疗前血清IL-6、IL-8和MDA、SOD的变化， n=40

2.2 COPD急性加重期患者治疗前后血清IL-6、IL-8、MDA、SOD及FEV1%pre比较 常规治疗组与依达拉奉干预组治疗前IL-6、IL-8、MDA、SOD及FEV1%pre无明显差异（P＞0.05），治疗后常规治疗组与依达拉奉干预组各项检测指标较治疗前均有所改善，而依达拉奉干预组血清IL-6、IL-8水平及MAD活性与常规治疗组相比明显下降，SOD含量则显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），常规治疗组与依达拉奉干预组治疗后肺功能亦均较治疗前有所改善，差异均有统计学意义（P＜0.05），并且B组优于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 常规治疗组与依达拉奉干预组治疗前后IL-6、IL-8、MDA、SOD及FEV1%pre 的比较

2.3 两组COPD急性加重期治疗前后IL-6、IL-8、MDA、SOD与FEV1%pre相关性分析 两组COPD急性加重期治疗前后IL-6、IL-8及MDA与肺功能FEV1/ pre值均呈直线负相关系，SOD与肺功能FEV1%pre均呈直线正相关，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组COPD急性加重期治疗前后IL-6、IL-8、MDA、SOD与FEV1%pre相关性

3 讨论

COPD是以气道、肺血管、肺实质均存在慢性炎症为特征的常见慢性肺部疾病，并伴有逐渐加重的肺功能损伤。既往已有诸多研究资料证实，多种细胞因子、趋化因子、炎症细胞、粘附分子、炎症介质共同参与了 COPD的炎症过程［5］。最近有研究资料显示IL-8 在COPD的病情发生发展中扮演着很重要的角色［6］，在COPD中，IL-8是细胞趋化因子家族组成成分之一，属于一种炎性介质［7］，IL-8主要由支气管上皮细胞和肺泡巨嗜细胞产生，它主要生物学活性是吸引及激活中性粒细胞，发生形态改变，并定向游走到反应部位，释放一些活性产物，引起机体局部炎症反应，另外还可导致呼吸爆发，产生过氧化氢和超氧阴离子，造成氧化损伤，也可释放出蛋白水解酶，导致持续性肺组织损伤，最终结果为气道重塑，促进 COPD 的形成。IL-6属于前炎症因子的一种，它是由多种免疫细胞与非免疫细胞产生的具有多种生物学活性的多功能细胞因子，在机体炎症反应、免疫调节、造血调控、肿瘤等多个方面起重要的作用。有研究发现，IL-6是参与COPD气道炎症的炎症因子网络的重要组成之一，它能够促进气道炎症的发生和发展，从而引起气道的重塑及气流受限的形成［8］。另外还有研究表明，气道肺泡腔的扩大，周围炎性细胞浸润及气道壁增厚等是由于IL-6的过度表达所致，并参与了气道重塑过程［9］。大量研究资料证实，血清IL-6浓度增高可作为早期感染指标，在COPD的病情发展过程和炎症反应中起到了重要的作用［10］。从本实验可以看出，AECOPD两组患者血清IL-6、IL-8 水平明显高于健康组，说明COPD急性加重期患者机体内存在IL-6、IL-8的过量产生及表达，共同参与COPD形成，并在急性期炎症反应中扮演着重要角色，支持了国内外相关文献报道IL-6、IL-8细胞因子参与了COPD的形成这一理论。

机体正常情况下，氧化和抗氧化系统处于动态平衡状态，一旦氧化与抗氧化平衡被打破，机体即可产生氧化应激反应，导致疾病的产生。氧化应激是机体内在的氧化/抗氧化失衡，氧化程度超出抗氧化系统的清除能力，导致活性氧在体内或细胞内蓄积而引起细胞毒性，最终导致组织损伤的过程［11］，反映氧化应激的指标中丙二醛（MDA）是氧化的最终产物之一，是脂质过氧化物的标志物，其含量可以直接反映机体氧化应激水平。SOD是一种金属酶，它能够催化O2-产生歧化反应，有效地清除氧自由基而对组织起到良好的保护作用，其活性能够反映机体内酶类抗氧化能力。本实验研究表明，两组COPD急性加重期患者治疗前MDA活性较健康对照组明显升高，而SOD含量则明显低于健康对照组，差异有统计学意义，提示CDPD急性加重期患者存在氧化反应增强和抗氧化能力下降，即氧化/抗氧化失衡参与COPD急性加重期的病理生理过程，这与以往国内外文献报道相一致。

COPD又是以持续气流受限且进行性发展的不完全可逆为特征的肺部疾病，反复感染是COPD急性发作的重要因素之一，COPD急性加重期患者感染后气道粘膜分泌物增多，部分气道呈现出高反应状态，进一步加重了原有气道狭窄，表现为肺功能损害，肺功能检查是判断持续气流受限的金标准，在吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC＜0.70为确定存在持续气流受限，而FEV1占预计值百分比（FEV1%pre）指标可对气流受限的严重程度分级。本实验研究得出结果显示，两组COPD急性加重期患者血清治疗前后 IL-6 和 IL-8 水平与FEV1%pre 呈线性负相关，提示血清IL-6、IL-8浓度与COPD的气流受限密切相关，与肺功能损害程度成正比关系，即血清IL-6、IL-8浓度越高，肺功能越差，这与国外Attaran［12］和Singh D［13］等人研究相一致，国内刘茜［14］等人研究显示，IL-6和IL-8水平和COPD急性加重期患者的FEV1%pre呈负相关报道亦相符合。同时本研究还发现，COPD 急性加重期两组患者治疗前后血清 MAD含量与FEV1%pre均呈负相关，SOD活性与FEV1%pre均呈正相关，说明氧化应激失衡不仅参与了COPD发病，而且与病情程度有关。该研究结果与陈燕［15］等人报道相吻合。

依达拉奉是一种新型的强效自由基清除剂，可以有效地清除自由基有抗氧化作用，并具有抗炎作用，临床上主要应用于脑病疾病，最近大量研究结果表明，依达拉奉能够减轻多种原因引起的肺组织损伤，并在呼吸系统相关疾病中起到了良好的作用。李作兴［16］等研究发现，用依达拉奉干预治疗急性肺损伤患者，结果显示使用依达拉奉对急性肺损伤患者的肺有良好的保护作用，有助于降低患者的炎症状态，减少氧自由基损伤，对急性肺损伤治疗具有临床价值，崔燕等［17］实验研究发现依达拉奉治疗应用于百枯草中毒大鼠后，肺组织损伤明显减轻，血清MDA浓度下降，血清SOD活力升高，实验结果显示依达拉奉可以有效地清除氧自由基，抑制脂质过氧化，减轻百草枯中毒后引起的肺损伤。但依达拉奉对COPD急性加重期患者治疗作用及相关机制目前国内文献报道罕见，本实验结果表明与健康对照组相比较，给予依达拉奉治疗COPD急性加重期后干预组，血清IL-6、IL-8水平及MAD活性较常规治疗组明显下降，SOD含量和肺功能FEV1%pre则显著升高，说明依达拉奉能够减轻COPD急性加重期患者体内炎症反应和纠正氧化应激反应状态，并改善肺功能。

综上所述，本实验研究结果证实了COPD患者体内存在炎症反应，处于氧化应激失衡状态，它们参与了该病的病理生理变化。依达拉奉通过降低COPD急性加重期体内炎症反应和调节氧化应激反应水平，起到抗氧化及抗炎作用，并改善肺功能，因此，我认为，依达拉奉可以用来作为COPD急性加重期患者的治疗药物，从而拓宽了依达拉奉的临床适应症以及增加了COPD急性加重期患者药物治疗的新方法。当然，依达拉奉对COPD急性加重期患者减轻氧化应激反应、抑制炎症反应的深入机制还需要进一步研究。

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The influence of edaravone on flammation mediator and oxidative stress and pulmonary function in acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease patients

Li Yu1， Yang Hao-jun2
（The First Affiliared Hospital of Hunan Normal University， 163th Hospital of PLA， Changsha， 41003， China）

Objective To investigate the effect of edaravone on flammation mediator and oxidative stress and pulmonary function in patients with acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）. Methods 80 AECOPD patients whose diagnosed Ⅱgrade by lung function testing were randomLy divided into two groups namely the routine treatment group （group A，n=40）and edaraone in intervention group（group B， n=40）， and 40 normal lung function of healthy subjects were randomLy enrolled as the control group （group C）.Group A were treated with routine ，however， 30mg edaravone injection and 100mLsodium chloride injection were used for Group B aside from the routine treatment，while at the same time with an intravenous drip per day for the period of 10 days two groups are continuous treatment for 10 days. The change of serum IL-6、IL-8、SOD、MDA and pulmonary function testing were detected before and 10 days treatment in patients of group A and group B to compare with control group. Results Serum IL-6、IL-8 levels and the activities of MDA in both group A and group B were significantly higher before treatment than group C，while levels of SOD comparatively lower before treatment than group C，The difference was statistically significant.All indexes of in both group A and group B were obviously ameliorated in comparison with before treatment .but the levels of IL-6、IL-8 levels and the activities of MDA in both group B decreased more greatly than in the group A， the levels of SOD increased considerably more than in the group A，The difference was statistically significant，Group A and group B lung function also was improved， the difference was statistical significance ，But group A better than group B. Conclusion acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease patients exists flammation mediator and oxidation/antioxidant imbalance， the daravone can redue the levels of IL - 6， IL - 8 and MDA and increase SOD activity， and improve lung function， with antioxidant anti-inflammatory in patients with acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease

acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease；daravone； flammation mediator；oxidation/antioxidation imbalance；pulmonary function

R965

A

1673-016X（2016）02-0042-04

2015-12-10

杨浩军，E-mail：yhj169163@126.com