延长疗程利伐沙班预防初次髋关节置换术后静脉血栓栓塞症的临床观察

赵辉　吴海山　吴宇黎　李晓华　钱齐荣　王波

（上海长征医院骨科，上海200003）

延长疗程利伐沙班预防初次髋关节置换术后静脉血栓栓塞症的临床观察

赵辉吴海山吴宇黎李晓华钱齐荣王波*

（上海长征医院骨科，上海200003）

背景：静脉血栓栓塞症（VTE）是全髋关节置换（THA）术后常见的严重并发症，包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓（DVT），是患者围手术期死亡的主要原因之一。目前针对髋关节置换术后VTE预防的疗程存在争议，延长疗程有望获得更好的预防效果，但潜在不良反应发生率可能增加。目的：观察延长疗程利伐沙班预防THA术后VTE的临床疗效，同时严格评估潜在不良事件，为延长疗程利伐沙班预防THA术后VTE提供临床依据。方法：回顾性研究2010年4月至2012年12月接受初次单侧THA患者876例。术前常规行双下肢彩色多普勒检查，评估VTE风险和出血风险。无出血高危因素患者接受常规预防VTE，术后8 h皮下注射低分子肝素4000 IU，此后每日1次，持续3 d；术后第4天改为口服利伐沙班10mg，每日1次，持续至术后3周随访。出院前、术后3周及6周门诊随访时亦行双下肢彩色多普勒检查，评估双下肢DVT形成情况，并记录预防治疗期间的不良反应及出血情况。结果：共127例患者在初次单侧THA术后进行延长疗程利伐沙班预防VTE，男51例，女76例；平均年龄（58.5±12.4）岁（44～76岁）；总疗程平均为（33.0±3.2）d（29～35 d）。术后6周治疗期内经下肢彩色多普勒检查确认的下肢DVT发生率为8.7%（11/127），治疗期间未发生PE或严重出血。结论：初次THA患者接受延长疗程的利伐沙班预防VET的疗效确切，可有效降低有症状和无症状VET的发生率，未明显增加出血事件风险，应成为初次THA术后VET高危患者的选择之一。

关节成形术，置换，髋；静脉血栓栓塞

【Abstract】Background:Venous thromboembolism（VTE）including pulmonary embolism（PE）and deep vein thrombosis（DVT），is a severe complication and themain cause of death after total hip arthroplasty（THA）.There is some controversy over the duration of VTE prevention after THA.Prolonged prevention would achieve better effectw hile the incidence of potentialadverseeventswould increaseaswell.Objective:Theaim of this retrospectivestudy is toobserve theclinicaloutcome of prolonged prophylaxis schedule for VTE using rivaroxaban after THA，and to evaluate potential adverse events，which would provideclinicalevidence for prolonged application of rivaroxaban for prevention of VTEafter THA.Methods:A total of 876 patientswho received unilateralprimary THA from April2010 to December2012were retrospectively collected.Color Doppler exam ination was routinely performed to evaluate the risks of VTE and bleeding.Patients w ithout high risks of bleeding received routine VTE prevention:low molecular weight heparin 4000 IU was subcutaneously given at 8 h after THA，and once a day for three days；rivaroxaban 10mg w as orally taken on the fourth day after surgery，w hich continued until 3 week safter THA.Color Doppler examination of lower limbs was performed before discharge，at 3 weeks and 6 weeks after THA.Adverse reactions and bleeding were recorded during follow up.Results:A totalof 127 patients received prolonged prophylaxis of VTE using rivaroxaban after unilateral primary THA.There w ere 51 males and 76 females w ith an averageageof（58.5±12.4）years（range，44-76 years）.Themean duration of VTE preventionwas（33.0±3.2）d in（range，29-35 d）.Eleven patientswere diagnosed as DVT through color Doppler examination 6 week after THA and the incidence ofDVTwas8.7%（11/127）.No PEorseverebleedingeventsoccurred.Conclusions:Prolonged proxphylaxisof VTEusing rivaroxaban can effectively reduce the incidence of sym ptomatic and asymptomatic VTE after unilateral primary THA，butnot significantly increase the risk ofbleeding events.Itwillbean option for patientsw ithhigh risk of VTEafterprimary THA.

【Keywords】Arthroplasty，Replacement，Hip；VenousThromboembolism

全髋关节置换术（total hiparthroplasty，THA）被认为是骨科最成功的手术之一，为髋关节终末期疾患提供了可靠安全的解决方案，已经成为最常用的成人髋关节重建外科手术［1］。静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是THA术后常见的严重并发症，包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT），是患者围手术期死亡的主要原因之一［2］。在无任何抗凝措施的条件下，多项研究证明DVT发生率为42%～57%，致命性PE的发生率为0.7%～2%［3］。

为减少VTE的发生，主要预防措施为多模式血栓预防方案，包括药物预防（如低分子肝素、Xa因子抑制剂等），能够将VTE的发生率降低至5%左右［4，5］。对于择期THA患者，《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》（下称指南）［6］推荐术后进行最短10 d、最长35 d的药物预防性治疗。由于多数THA患者于术后10 d左右离院，延长预防疗程往往会脱离临床医师的监测，因此临床医师对延长预防疗程的临床意义一直持怀疑态度，主要担心不良事件，尤其是出血的潜在风险［7］。本回顾性研究旨在观察延长疗程利伐沙班预防THA术后VTE的临床疗效，同时严格评估潜在不良事件，为延长疗程利伐沙班预防THA术后VTE提供临床依据。

1　资料与方法

1.1临床资料

回顾性研究2010年4月至2012年12月接受初次单侧THA患者876例。术前评估患者的既往史、用药史和危险因素，常规行双下肢彩色多普勒检查，评估VTE风险和出血风险。

1.2手术方法

所有患者均于全身麻醉下行THA，取后外侧入路，使用生物型髋关节假体，术毕闭合切口均不放置引流管。术后给予止痛、消肿、抬高下肢、补液、对症等治疗。术后麻醉清醒即行主动屈伸踝及屈膝运动。所有手术均由同一组医师完成，并进行统一的术后功能锻炼和随访。

1.3术后预防VTE

全部患者按指南［6］给予不同的抗凝预防处理。对于存在出血高危因素的患者，仅接受物理预防。无出血高危因素患者接受常规预防VTE（术后8 h皮下注射低分子肝素4000 IU，此后每日1次，持续3 d；术后第4日改为口服利伐沙班，每次10mg，每日1次；出院带药利伐沙班，以确保3周的持续预防）。术后3周门诊随访，如患者未出现不良事件，则给予延长疗程预防VTE至术后6周。

1.4术后随访计划及评价标准

出院前行双下肢彩色多普勒检查，术后3周及6周门诊随访时亦行双下肢彩色多普勒检查，评估双下肢DVT形成情况。所有彩色多普勒检查均由同一有经验的超声科技师实施，诊断DVT标准［8］：①静脉管腔不能压闭；②管腔内为低回声或无回声；③血栓段静脉内完全无血流信号或仅探及及少量血流信号；④脉冲多普勒显示无血流或频谱不随呼吸变化。住院期间及随访时检查患者呼吸系统，了解是否存在PE。

抗凝预防治疗期间记录患者的不良反应及出血情况，包括治疗期间严重出血和非严重出血，严重出血［9］包括致死性出血，重要器官出血（腹膜后、颅内、眼内和脊柱内出血），临床血红蛋白水平下降至少20 g/L或需要输入全血或浓缩红细胞≥2个单位的手术部位外出血；非严重出血包括伤口引流量大，伤口血肿。如患者出现上述出血情况，立即停药后给予抢救或对症处理。

2　结果

876例中38例存在出血高危因素，仅接受物理预防，其余838例接受常规预防VTE，其中127例于术后3周门诊随访后接受了延长疗程预防VTE。127例中男51例，女76例；平均年龄（58.5±12.4）岁（44～76岁）；髋关节疾患包括发育性髋关节发育不良、股骨头坏死、原发性髋骨关节炎、类风湿性关节炎、创伤性关节炎和强直性脊柱炎髋关节受累；术前双下肢彩色多普勒检查均未发现存在下肢DVT，但96例（76%）存在下肢动脉粥样斑块形成。

术后平均（6.5±3.2）d（3～12 d）出院，出院前双下肢彩色多普勒检查发现8例患者存在置换侧腘静脉不完全血栓，患者不存在明显下肢肿胀及循环障碍，未给予特殊处理。出院后继续口服利伐沙班直至术后3周随访复查。术后3周随访时行双下肢彩色多普勒检查发现出院前存在腘静脉不完全血栓的8例患者中4例血栓消失，另外4例无进展，此外新增3例腘静脉不完全血栓患者，不存在明显下肢肿胀及循环障碍，未给予特殊处理。术后3周随访后延长疗程预防VTE，总疗程平均为（33.0±3.2）d（29～35 d）。术后6周随访时行双下肢彩色多普勒检查发现之前存在腘静脉不完全血栓的7例患者中1例血栓消失，另外6例无进展，无下肢VTE新增病例。共计11例发生VTE（表1）。

治疗期间未发生严重出血和非严重出血，所有患者切口愈合良好。105例（82.7%）出院前出现下肢不同程度的瘀斑，主要分布于股后方、小腿后方和小腿前方。术后3周随访时仍有95例（74.8%）存在瘀斑，术后6周随访时存在瘀斑例数下降至31例（24.4%），且程度较出院时明显缓解（表1）。

表1　127例接受延长疗程预防VTE期间的VET发生及出血情况

3　讨论

骨科大手术后VTE发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因。美国THA术后DVT发生率高达42%～57%［3］，国内吕厚山等［10］报道THA术后DVT总发生率为47.1%，与国外发生率相似。对骨科大手术患者施以有效的预防方法，不仅可以降低发生VTE的风险，减轻患者痛苦，大量的医药经济学研究证实还可降低医疗费用［11］。《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》［6］明确指出THA术后应进行常规抗凝。随着对骨科手术术后抗凝的不断重视，DVT发生率可降至5%左右［4，5］，这与抗凝药物的不断改善、手术技术和器械的改进、功能锻炼及物理抗凝方法的进展密不可分。

本研究回顾性分析行初次THA患者门诊随访过程中接受延长疗程预防VTE，发现术后6周治疗期内经双下肢彩色多普勒检查确认的下肢DVT发生率为8.7%（11/127），6周后下肢DVT发病率为4.7%（6/127）。治疗期间未发生严重出血和非严重出血，所有患者切口愈合良好。瘀斑是随访期间最严重的并发症，但未对患者临床结果产生影响，且在术后6周后明显缓解。

《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》［6］推荐THA患者术后进行最短10 d、最长35 d的血栓药物预防性治疗。尽管荟萃分析显示择期THA术后延长疗程的血栓预防可降低VTE的发生率，但院外规范用药并不常见，一项大样本前瞻性注册研究显示，接受28d药物预防性治疗的患者不足50%［12］，这可能与患者出院后的依从性有关，由于多数THA患者于术后10 d左右离开医院，延长预防疗程往往会脱离临床医师的监测，因此临床医师对延长预防疗程的临床意义一直持怀疑态度，尤其是出血的潜在风险［7］。国外相关研究显示，延长预防疗程可降低无症状DVT的发生率。Prandoni等［13］使用华法林行THA术后抗凝治疗，出院时将患者随机分为两组，一组停止服药，另一组继续服用华法林4周，发现出院后未行抗凝治疗组VTE发生率为5.1%（9/ 176），延长抗凝组为0.5%（1/184）。Kakkar等［14］比较了延长疗程的利伐沙班与短疗程依诺肝素对THA术后VTE的预防作用，发现延长疗程的利伐沙班对VTE（包括有症状的事件）的预防作用显著优于短疗程依诺肝素+安慰剂。Pineo和Hull［15］进行一项系统回顾，发现延长低分子肝素的疗程可有效降低DVT和VTE的发病率，大出血事件发生率低。因此，THA术后延长预防疗程可有效降低有症状和无症状VTE的发生率，应成为初次THA术后VTE高危患者的选择之一。

本研究发现，THA术后双下肢彩色多普勒检出的DVT患者有45%（5/11）在继续服用利伐沙班后DVT消失。当前DVT的标准治疗方案应皮下注射低分子肝素治疗，随后口服维生素K拮抗剂，使用过程中需要频繁、严格的抽血监测以保证安全有效，临床应用很不方便，患者有可能因此而中断治疗。针对利伐沙班治疗DVT的EINSTEIN-DVTⅢ期临床试验为随机、开放、评估者单盲的非劣效性研究［16］，纳入了约3400例无PE的急性症状性DVT患者，随机分入利伐沙班组或依诺肝素组，发现两组治疗结果类似，两组间全因死亡和心血管事件发生率无统计学差异，提示急性症状性DVT患者预防复发方面，口服利伐沙班与当前DVT标准治疗的疗效和安全性相当。但该研究中给予利伐沙班的剂量较大（15mg，每日2次，治疗3周；继予20mg，每日1次，继予疗程为3、6或12个月）。本研究结果提示使用利伐沙班较低剂量（10mg，每日1次）5周可使部分无症状性DVT消失，其长疗程临床结果尚需进一步研究。

综上，初次THA患者接受延长疗程的利伐沙班预防VTE的疗效确切，可有效降低有症状和无症状VTE的发生率，未明显增加出血事件风险，应成为初次THA术后VTE高危患者的选择之一。

［1］Austin MS，Higuera CA，Rothman RH.Total hip arthroplasty at the rothman institute.HSSJ，2012，8（2）:146-150.

［2］ChariA，Khokhar A，Murray D，et al.Venous thromboembolism and its prophylaxis in elective totalhip arthroplasty: an internationalperspective.Hip Int，2012，22（1）:1-8.

［3］JanuelJM，ChenG，Ruffieux C，etal.Symptomatic inhospital deep vein thrombosisand pulmonary embolism follow ing hip and kneearthroplastyamong patients receiving recommended prophylaxis:a systematic review.JAMA，2012，307（3）:294-303.

［4］Bergqvist D，Arcelus JI，Felicissimo P，et al.Evaluation of the duration of thromboembolic prophylaxis after high-risk orthopaedic surgery:the ETHOS observational study. Thromb Haemost，2012，107（2）:270-279.

［5］FisherWD.Impactof venous thromboembolism on clinical management and therapy after hip and knee arthroplasty. Can JSurg，2011，54（5）:344-351.

［6］中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南.中华骨科杂志，2009，29（6）:1-4.

［7］American Academy of Orthopaedic Surgeons.American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical guideline on prevention of symptomatic pulmonary embolism in patients undergoing total hip or knee arthroplasty.http://www.aaos. org/Research/guidelines/VTE/VTE_full_guideline.pdf

［8］Wong KL，Daguman R，Lim K，et al.Incidence of deep vein thrombosis follow ing total hip arthroplasty:a Doppler ultrasonographic study.JOrthop Surg，2011，19（1）:50-53.

［9］East AT，Wakefield TW.What is the optimal duration of treatment for DVT？An update on evidence-basedmedicine of treatment for DVT.Sem in Vasc Surg，2010，23（3）:182-191.

［10］吕厚山，徐斌.人工关节置换术后下肢深静脉血栓形成.中华骨科杂志，1999，19（3）:155-160.

［11］Ollendorf DA，Vera-Llonch M，Oster G.Cost of venous thromboembolism following major orthopedic surgery in hospitalized patients.Am J Health Syst Pharm，2002，59（18）:1750-1754.

［12］Warw ick D，Friedman RJ，AgnelliG，etal.Insufficientduration of venous thromboembolism prophylaxisafter total hip or knee replacement when compared with the time course of thromboembolic events:findings from the Global Orthopaedic Registry.JBone JointSurg Br，2007，89（6）:799-807.

［13］Prandoni P，Bruchi O，Sabbion P，et al.Prolongedthromboprophylaxis w ith oral anticoagulants after total hip arthroplasty:a prospective controlled randomized study.Arch Intern M ed，2002，162（17）:1966-1971.

［14］Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versusshort-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:a double-blind，randomised controlled trial.Lancet，2008，372（9632）:31-39.

［15］Pineo GF，Hull RD.Econom ic and practical aspects of thromboprophy laxis w ith unfractionated and low-molecular-weight heparins in hospitalized medical patients.Clin Appl Thromb Hemost，2009，15（5）:489-500.

［16］Cohen AT，Dobrom irskiM.The use of rivaroxaban forshortand long-term treatmentofvenousthromboembolism.Thromb Haemost，2012，107（6）:1035-1043.

Prolonged prophylaxis for venous thromboembolism using rivaroxaban afterprimary totalhip arthroplasty

ZHAOHui，WU Haishan，WU Yuli，LIXiaohua，QIANQirong，WANG Bo*
（Orthopaedic Departmentof ShanghaiChangzheng Hospital，Shanghai20003，China）

2095-9958（2015）08-0031-04

10.3969/j.issn.2095-9958.2015.04-06

王波，E-mail：0156096@fudan.edu.cn