门冬胰岛素50注射液与地特胰岛素联合口服药治疗初发2型糖尿病患者的疗效比较

唐勇 吕秀芹 于贤 王子婧 任路平 陈树春

河北省人民医院内分泌一科

门冬胰岛素50注射液与地特胰岛素联合口服药治疗初发2型糖尿病患者的疗效比较

唐勇 吕秀芹 于贤 王子婧 任路平 陈树春

河北省人民医院内分泌一科

目的 比较门冬胰岛素50注射液与地特胰岛素联合口服药治疗初发2 型糖尿病患者的临床疗效。方法 连续收集2015年8月至2016年3月于河北省人民医院就诊的初发2型糖尿病患者60例，随机分为门冬胰岛素50注射液组 （预混组）与地特胰岛素联合口服药治疗组（地特组），各30例，共干预12周。观察两组患者干预前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的变化及低血糖的发生情况。结果 预混组与地特组的基线临床特征无差异。干预12周后，预混组2hPG较地特组下降明显（8.54±1.37 vs. 7.52±1.58），差异有统计学意义（P=0.009）。在干预12周时，预混组2hPG和HbA1c的水平均低于地特组（P＜0.05）。两组在低血糖发生率上无差异（P＞0.05）。结论 在初发2型糖尿病患者中，门冬胰岛素50注射液与地特胰岛素联合口服药均可有效降低糖化血红蛋白，门冬胰岛素50注射液控制餐后血糖优于地特胰岛素联合口服药。

2型糖尿病；预混胰岛素；门冬胰岛素50注射液；地特胰岛素

随着我国居民生活水平的提高，2型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。2008年的全国流行病调查显示，我国成人糖尿病的发病率高达9.7%，在新诊断的2 型糖尿病患者中以餐后血糖升高为主［1］。3B研究表明我国糖尿病患者血糖控制的达标率仅为47.7%［2］，如何选择适宜的降糖方案成为每个医生接诊时的首要问题。2013版中国2型糖尿病防治指南指出，初诊的2型糖尿病患者如果糖化血红蛋白大于9.0%即可起始应用胰岛素治疗［3］。本研究旨在比较门冬胰岛素50注射液与地特胰岛素联合口服药物治疗初发2型糖尿病的临床疗效及安全性，探索适宜中国糖尿病患者的胰岛素起始治疗方案。

1　资料与方法

1.1一般资料

连续收集2015年8月至2016年3月于河北省人民医院就诊的初发2型糖尿病患者共60例。入选标准：（1）糖尿病的诊断标准均符合 1999年世界卫生组织（ WHO） 标准；（2）病程不超过1年，均未使用过胰岛素及磺脲类降糖药物；（3）糖化血红蛋白＞9.0%；（4）排除严重的心脑血管疾病及肝肾功能损害，排除1型糖尿病，且无糖尿病急性并发症。其中男31例，女29例，年龄37～69岁，空腹血糖10.86±1.00mmol/L，餐后2小时血糖18.59±1.63mmol/L，糖化血红蛋白10.4%±0.6%。

1.2方法

1.2.1分组及干预 60例患者随机分为门冬胰岛素50组（预混组，30例）和地特胰岛素联合口服药组（地特组，30例）。在预混组，患者初诊时起始应用门冬胰岛素50 注射液早、晚餐前注射，起始量为0.4U/kg·d；在地特组，患者初诊时起始应用地特胰岛素注射液睡前皮下注射，起始量为0.2U/kg·d。两组患者干预12周，均坚持饮食及运动治疗，监测指尖血糖每周1～2天，7次/天（三餐前后及睡前）。于门诊每2周随访1次，根据早餐前及晚餐前的血糖调整胰岛素剂量，地特组餐后血糖控制欠佳可加用阿卡波糖和/或瑞格列奈降低餐后血糖。

1.2.2观察指标 基线入组时所有受试者测定体质指数（BMI），空腹10小时抽血测定空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、 糖化血红蛋白（HbA1c）、谷丙转氨酶（（ALT）、血肌酐（Ccr）、胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）。治疗过程中记录低血糖发生情况。治疗12周后测定FPG、2hPG、HbA1c，并比较两组血糖及HBA1c的变化。FPG、2hPG、ALT、Ccr、TC和TG均采用日立全自动生化分析仪测定，毛细血管血糖监测采用强生血糖仪， HbA1c采用高效液相色谱法测定。

1.2.3低血糖的监测 治疗过程中，根据患者自我报告判定低血糖，告知患者如出现饥饿、心悸、手抖、出汗等症状时需检测指尖血糖，包括症状性低血糖、无症状性低血糖和严重低血糖三种情况。

1.3统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行数据处理，计量资料以±s表示，两样本间均数比较采用独立样本t检验，两组间率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1基线临床特征比较

预混组和地特组基线时的年龄、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、ALT、Ccr、TC、TG均无统计学差异（P＞0.05）。（见表1）

2.2干预12周后血糖与HbA1c比较

表1　预混组及地特组患者基线临床特征分析（± s）

表1　预混组及地特组患者基线临床特征分析（± s）

组别 n 性别（男/女） 年龄（岁） B M I（k g / m2） 谷丙转氨酶（I U / L） 肌酐（μ m o l / L）预混组 3 0 1 6 / 1 4 5 3 ± 8 2 5 . 3 7 ± 1 . 7 4 2 8 . 4 ± 1 2 . 3 7 3 . 1 ± 1 2 . 3地特组 3 0 1 5 / 1 5 5 3 ± 7 2 5 . 5 4 ± 1 . 5 9 3 0 . 4 ± 1 1 . 0 7 4 . 8 ± 1 0 . 9 P 0 . 9 2 1 0 . 7 0 0 0 . 5 1 7 0 . 5 7 4

续表1

两组治疗后空腹血糖、2hPG和HbA1c均较治疗前显著降低；预混组2hPG较地特组下降明显（8.54±1.37 vs. 7.52±1.58），差异有统计学意义（P=0.009），而FPG和HbA1c的变化在两组间无统计学差异。在干预12周时，预混组2hPG和HbA1c的水平均低于地特组（P＜0.05），FPG水平在两组间无统计学差异（P＞0.05）。（见表2）。

表2　干预12周后预混组与地特组FBG、2hBG、HbA1c及其变化的比较（±s）

表2　干预12周后预混组与地特组FBG、2hBG、HbA1c及其变化的比较（±s）

组别 空腹血糖 餐后2小时血糖 H b A 1 c 空腹血糖变化 餐后2小时血糖变化 糖化血红蛋白变化（m m o l / L） （m m o l / L） （%） （m m o l / L） （m m o l / L） （%）预混组 7 . 2 1 ± 0 . 7 6 1 0 . 1 8 ± 1 . 0 1 7 . 0 9 ± 0 . 4 0 3 . 7 2 ± 0 . 8 9 8 . 5 4 ± 1 . 3 7 3 . 3 4 ± 0 . 4 7地特组 7 . 1 1 ± 0 . 6 4 1 0 . 9 4 ± 0 . 8 8 7 . 3 3 ± 0 . 4 6 3 . 6 9 ± 0 . 6 9 7 . 5 2 ± 1 . 5 8 3 . 0 5 ± 0 . 6 6 P 0 . 5 9 9 0 . 0 0 3 0 . 0 3 2 0 . 8 9 6 0 . 0 0 9 0 . 0 5 6

2.3低血糖发生情况比较

预混组患者症状性低血糖发生4人次（13.3%），无症状性低血糖发生2人次（6.7%）；地特组症状性低血糖发生3人次（10.0%），无症状性低血糖发生2人次（6.7%），两组间无统计学差异（P＞0.05）。两组均没有严重低血糖发生。

3　讨论

目前，我国的糖尿病发病率逐年升高，且血糖达标率较低。多个研究均表明，中国人群中餐后高血糖的比例较高［4，5］，在新诊断及糖尿病前期的患者中同样以餐后高血糖为主［1］。餐后血糖与心血管疾病的发生发展相关。2hPG相比于FPG和HbA1c是心血管疾病和全因死亡更好的预测因子。研究证实，餐后高血糖与多种心血管疾病的危险因素相关，如氧化应激、颈动脉内中膜厚度增加及内皮功能障碍等［6］。翁建平等的研究表明，对于初诊患者，早期起始胰岛素治疗可有效降低糖毒性，改善患者胰岛β细胞功能［7］。因此，对于初诊的中国2型糖尿病患者而言，如何迅速有效地控制餐后血糖成为关键。

在本研究中，对于初诊的糖化血红蛋白大于9.0%的糖尿病患者，门冬胰岛素50注射液与地特胰岛素联合口服药物两组在降低FPG和HbA1c水平方面疗效相当，而在降低2hPG方面门冬胰岛素50组则优于地特胰岛素联合口服药组。这与门冬胰岛素50注射液的特点相关，门冬胰岛素50注射液由50%的门冬胰岛素和50%的精蛋白门冬胰岛素构成，很好地模拟了第一时相的胰岛素分泌，能更好地控制餐后血糖，同时减少夜间低血糖的发生。高妍等在441例中国T2DM患者中进行的研究表明，既往接受预混人胰岛素50R治疗的患者转为BIAsp50-50-30方案治疗16周后，HbA1c下降了（1.84±1.10）%，58.5%的受试者HbA1c达标，且三餐后的血糖均较前方案明显下降，尤其是午餐后血糖［8］。Cucinotta D对603例T2DM患者分别给予BIAsp30-30、BIAsp50-50-50和BIAsp70-70-70治疗，结果表明BIAsp50较BIAsp30组有效降低餐后血糖和餐后血糖增量，且低血糖的发生率较低［9］。这与我们的研究相一致，说明门冬胰岛素50注射液在控制餐后血糖方面更有优势。

低血糖是影响糖尿病治疗方案选择的问题之一。对于应用胰岛素治疗的患者，胰岛素使用时间或剂量不当、与就餐时间或就餐量不匹配、运动量增加及酒精摄入等都可能导致低血糖的发生。因此，在选择治疗方案时，如何避免低血糖是需要考虑的因素。多个研究表明，与预混人胰岛素相比，应用胰岛素类似物可显著降低血糖的发生风险［10］，这主要得益于预混胰岛素类似物的独特药代动力学和药效学机制。在本研究中同样发现，与较为安全的基础胰岛素相比，应用门冬胰岛素50注射液没有增加低血糖的发生风险，表明门冬胰岛素50的安全性。

综上所述，门冬胰岛素50注射液与地特胰岛素联合口服降糖药相比，均能有效地降低糖化血红蛋白，在降低餐后血糖方面更有优势，且不增加低血糖的风险，可在餐前及餐后即刻注射，方便灵活。因此，对于初诊的血糖较高的2型糖尿病患者，应用门冬胰岛素50注射液是有效且安全的方案之一。

1 Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.

2 Ji L， Hu D， Pan C， et al. Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular disease in type 2 diabetes patients. Am J Med，2013，126（10）：925.e11-22.

3 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2013年版）. 北京大学医学出版社，2014.

4 Jia WP， Pang C， Chen L， et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in a Chinese adult population： the Shanghai Diabetes Studies， a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban communities. Diabetologia，2007，50（2）：286-292.

5 陈名道， 潘长玉， 杨立勇，等.2型糖尿病血糖控制未达标患者现状调查报告.中华内分泌代谢杂志，2011，27：625-630.

6 Cavalot F， Pagliarino A， Valle M， et al. Postprandial blood glucose predicts cardiovascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes in a 14-year follow-up： lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. Diabetes Care，2011，34（10）：2237-2243.

7 Weng J， Li Y， Xu W， et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes： a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet，2008，371（9626）：1753-1760.

8 高妍， 郭晓蕙， 周智广，等.每日三次注射双时相门冬胰岛素（BIAsp50-50-30）与每日两次注射双时相门冬胰岛素30均联合二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效和安全性比较的研究. 中国糖尿病杂志，2012， 20：686-691.

9 Cucinotta D， Smirnova O， Christiansen JS， et al. Three different premixed combinations of biphasic insulin aspart - comparison of the efficacy and safety in a randomized controlled clinical trial in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab，2009， 11（7）：700-708.

10 Garber AJ， Ligthelm R， Christiansen JS， et al. Premixed insulin treatment for type 2 diabetes： analogue or human？ Diabetes Obes Metab，2007，9（5）：630-639.

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.07.007