应用肾功能和肾损伤标志分子及肾血流变联合检测评价阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的意义

王智霞　乔玉春



·论著·

应用肾功能和肾损伤标志分子及肾血流变联合检测评价阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的意义

王智霞乔玉春

目的探讨阿魏酸哌嗪分散片联合厄贝沙坦片治疗糖尿病肾病对患者肾损伤标志性蛋白、肾血流变学的影响，并对临床疗效进行分析。方法136例患者随机分为对照组和联合组，每组68例。对照组采用饮食及生活方式干预、降糖药物控制血糖，厄贝沙坦片口服，初始剂量0.15 g/d，增量至0.3 g/d。联合组在对照组基础上加用阿魏酸哌嗪分散片，口服，100～200 mg/次，3次/d。2组均服用药8周。观察2组患者治疗前后肾功能(血肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐、尿微量蛋白排泄率)、肾损伤标志性蛋白(尿总蛋白、尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白)、肾血流变学(全血黏度、血浆黏度、全血还原黏度、血小板聚集率、纤维蛋白原、红细胞压积)水平，并对治疗8周后临床效果进行评价。结果联合组治疗后血肌酐、尿微量蛋白排泄率、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后除外尿素氮与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其余指标均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后尿总蛋白、尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后尿总蛋白水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白水平低于治疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组全血黏度、血浆黏度、全血还原黏度、血小板聚集率、纤维蛋白原、红细胞压积水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组除外红细胞压积，其余指标均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论阿魏酸哌嗪分散片联合厄贝沙坦片治疗糖尿病肾病可以明显减少尿蛋白排泄、降低血黏度，增加肾脏血液灌注，从而改善患者肾脏功能。

肾病，糖尿病；阿魏酸哌嗪；厄贝沙坦；肾功能；血流变学；治疗结果

随着糖尿病患者发病人数的不断增加，糖尿病肾病发病率呈上升趋势，国内研究表明，我国2型糖尿病患者糖尿病肾病发病率为9.02%～28.4%，60岁以上人群发病率可达46.6%[1，2]。糖尿病肾病的发病机制尚不明确，主要集中在多元醇代谢通路的激活、蛋白质的非酶糖基化、血液流变学改变、细胞因子的作用和相关的基因背景[3]。因此，糖尿病肾病的治疗主要集中在降低血压、治疗微量白蛋白尿。研究发现，阿魏酸哌嗪对狼疮肾炎、慢性肾小球肾炎患者具有改善贫血、肾功能、减少尿蛋白的功效[4]，此外其还具有改善血管内皮细胞功能、改善微循环的作用[5]。厄贝沙坦在临床应用广泛，其降压效果确切，能够调节患者血脂、尿微量蛋白和相关因子的表达水平，对肾脏有一定保护作用[6]。本研究通过阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病，研究二者对患者肾损伤标志性蛋白、肾血流变学的影响，探讨其临床治疗效果，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择我院2014年11月至2015年12月住院治疗的糖尿病肾病患者136例，入选患者均符合“糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)”相关确诊标准[11]，其中男84例，女52例；年龄45～76岁，平均年龄(50±11)岁；体重指数21～26 kg/m2，平均(22±3)；糖尿病病程8～16年，平均病程(12±5)年；糖尿病肾病病程5～34个月，平均(16±6)个月；糖尿病肾病分期：Ⅲ期79例(58.1%)，Ⅳ期57例(41.9%)。入选患者随机分为对照组和联合组，每组68例。对照组男43例，女25例；年龄46～75岁，平均年龄(49±12)岁；体重指数21～25 kg/m2,平均(21±4)；糖尿病病程9～15年，平均病程(13±4)年；糖尿病肾病病程5～32个月，平均(15±5)个月；糖尿病肾病分期：Ⅲ期39例(57.4%)，Ⅳ期29例(42.6%)。联合组男41例，女27例；年龄45～76岁，平均年龄(51±12)岁；体重指数22～26 kg/m2，平均(23±4)kg/m2；糖尿病病程8～16年，平均病程(14±3)年；糖尿病肾病病程 6～34个月，平均(17±7)个月；糖尿病肾病分期：Ⅲ期40例(58.8%)，Ⅳ期28例(41.2%)。2组性别比、年龄、体重指数、糖尿病病程、糖尿病肾病病程、分期等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院医学伦理委员会审查批准。

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准：①患者符合“糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)”[7]相关诊断标准；②患者血糖水平平稳；③患者有良好的认识，意识清晰，能配合检查、治疗；④患者和(或)家属知情同意，并签署知情同意书。

1.2.2排除标准：①其他原因导致的肾脏损害，如高血压、肾小球肾炎、感染、梗阻等；②患者血糖水平控制不佳，甚至出现酮症酸中毒；③严重的心、肝等功能不全者；④恶性肿瘤患者；⑤近期使用ARB类或抗凝药物；⑥对治疗中药物成分过敏者；⑦孕产妇或哺乳期女性；⑧患者和(或)家属不同意进行相关治疗。

1.3治疗方法

1.3.1对照组：①饮食及生活方式：低蛋白饮食，可以减少蛋白尿，改善糖尿病肾病并发症、延缓肾功能。适量运动、戒烟戒酒。②血糖：应用胰岛素、刺激胰岛β细胞药物、胰岛素增敏剂及α葡萄糖苷酶抑制剂进行配伍治疗，其中双胍类可造成蓄积产生乳酸性酸中毒，噻唑烷二酮类可导致水肿，加重充血性心理衰竭，需要慎用，葡萄糖苷酶抑制剂主要经肾脏代谢，肾功能严重受损患者应慎用。对患者血糖水平应实时监控，并对降糖药物进行剂量或药品的调整，糖化血红蛋白水平控制在7%～9%[8]。③降压：高血压是糖尿病肾病发生、发展的主要原因之一，首选血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物。本研究使用ARB类药物厄贝沙坦片(商品名：安博维，法国 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生产，注册证号：H20080074)0.15 g/片，口服，初始剂量0.15 g/d，增量至0.3 g/d。服用8周。

1.3.2联合组：在对照组治疗基础上，加用阿魏酸哌嗪分散片(山东希尔康泰药业)，50 mg/片，口服，100～200 mg/次，3次/d。服用8周。

1.4观察指标

1.4.1肾功能检测：采集患者清晨空腹肘静脉血5 ml，测定患者血肌酐水平；收集患者清晨中段尿检测患者尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平，采用罗氏Modular全自动生化分析仪进行测定。同时测定尿微量蛋白排泄率。

1.4.2肾损伤标志性蛋白：收集患者清晨中段尿，采用免疫透射比浊法测定尿总蛋白、尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白，试剂盒购买自上海北加生化试剂有限公司，严格按照试剂盒要求进行操作。

1.4.3血液流变学检测：采用爱德华(上海)医疗用品有限公司生产的血液流变学检测仪进行测定患者全血黏度、血浆黏度、全血还原黏度、血小板聚集率、纤维蛋白原、红细胞压积。

1.5疗效判定根据患者治疗8周后尿蛋白水平进行评定，显效：尿蛋白水平下降>50%；有效：尿蛋白水平下降20%～50%；无效：尿蛋白水平下降<20%。有效率=显效率+有效率。

2　结果

2.12组治疗前后肾功能检测2组治疗前血肌酐、尿微量蛋白排泄率、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。联合组治疗后血肌酐、尿微量蛋白排泄率、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后除外尿素氮与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其余指标均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别血肌酐(μmol/L)治疗前治疗后尿微量蛋白排泄率(μg/min)治疗前治疗后尿素氮(mmol/L)治疗前治疗后尿微量白蛋白/肌酐(μg/mg)治疗前治疗后对照组99±1589±12*88±2571±23*7.5±3.37.1±2.0183±25154±19*联合组98±1663±10*#87±2457±19*#7.7±2.96.3±1.8*#179±27121±16*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.22组治疗前后肾损伤标志性蛋白水平比较2组治疗前尿总蛋白、尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，联合组治疗后尿总蛋白、尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后尿总蛋白水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白水平低于治疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.32组治疗前后血液流变学检测水平比较2组治疗前全血黏度、血浆黏度、全血还原黏度、血小板聚集率、纤维蛋白原、红细胞压积水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组全血黏度、血浆黏度、全血还原黏度、血小板聚集率、纤维蛋白原、红细胞压积水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组除外红细胞压积，其余指标均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2　2组治疗前后肾损伤标志性蛋白水平比较　±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表3　2组治疗前后血液流变学检测水平比较　±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.42组疗效比较联合组治疗后有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4　2组疗效比较　例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

3　讨论

国内研究发现，年龄、病程、纤维蛋白原、血肌酐、血压等是糖尿病肾病的独立危险因素，同时尿微量蛋白水平还可以预测糖尿病肾病的进展程度[9]。糖尿病肾病治疗主要集中在控制血糖、控制血压、饮食疗法[10]。厄贝沙坦被列入糖尿病肾病降压的一线用药，阿魏酸哌嗪具有降低肾小球高灌注、高压力、高滤过，控制血压，同时还能够降低血浆血管紧张素Ⅱ、血清肌酐、尿蛋白水平，调节继发的脂代谢紊乱[7，9,11]。

高毅滨[12]对小鼠进行研究发现，阿魏酸哌嗪具有延长凝血时间，具有抗凝作用。糖尿病肾病患者应用阿魏酸哌嗪联合盐酸罗格列酮能显著改善患者蛋白尿、血肌酐、减少患者血清炎性因子水平[13]。高血压可以加快糖尿病肾病的进展，同时也是患者心血管疾病的主要危险因素。研究表明，科学的进行高血压控制可以降低糖尿病肾病患者的尿蛋白水平，同时延缓肾脏损伤的进一步发展[14]。本研究应用阿魏酸哌嗪分散片联合厄贝沙坦片治疗糖尿病肾病，发现联合组治疗后血肌酐、尿微量蛋白排泄率、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后除外尿素氮与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其余指标均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后尿总蛋白、尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后尿总蛋白水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，尿β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白水平低于治疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组全血黏度、血浆黏度、全血还原黏度、血小板聚集率、纤维蛋白原、红细胞压积水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组除外红细胞压积，其余指标均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明患者通过治疗可以延缓肾功能、减少肾功能损害，降低血液黏度，临床获益较好。

综上所述，阿魏酸哌嗪分散片联合厄贝沙坦片治疗糖尿病肾病可以明显减少尿蛋白排泄、降低血黏度，增加肾脏血液灌注，从而改善患者肾脏功能。

1陈霞波，龚文波，苏琼，等.宁波市部分社区糖尿病肾病的中医辨证分型横断面调查.中国中西医结合肾病杂志，2014,15：223-225.

2李国强，范吕燕.本区域60岁以上人群中临床糖尿病肾病发病率的调查分析.国际检验医学杂志，2014,35：190-191.

3李玮，苏文弟，王钢.糖尿病肾病分子发病机制及临床应用研究进展.国际泌尿系统杂志，2015，35：953-955.

4刘桂范，李晓晗，于小姣.探讨阿魏酸哌嗪在慢性肾小球肾炎中的应用.中国伤残医学，2013,21：197-197.

5祝继英，汪明贤，秦佰焰，等.肾炎康复片联合阿魏酸排期安排对糖尿病肾病微循环障碍的影响.中国实验方剂学杂志，2014,20：212-216.

6钟玳，覃宗升，白慧华，等.厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病的疗效研究.西南军医，2015,17：658-659.

7中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识(2014年版).中华糖尿病杂志，2014，6：792-801.

8郭笑丹，徐杰，田黎，等.2型糖尿病患者糖尿病肾病的危险因素临床分析.陕西医学杂志，2015,44：457-458.

9程梦凌，张倩，薛耀明.糖尿病肾病药物治疗进展.实用医学杂志，2015,31：3793-3795.

10冯文周，利中和.阿魏酸哌嗪对糖尿病大鼠肾脏的保护作用.中国医院药学杂志，2003,23：133-134.

11许进福，莫菲芳，程世平.阿魏酸哌嗪片治疗肾病综合征继发脂质代谢紊乱疗效观察.中国药房，2007,18：860-861.

12高毅滨.阿魏酸哌嗪片和阿魏酸钠对小鼠凝血时间的影响.中国医药指南，2013,11：485-486.

13王伟国，沈坚强.阿魏酸哌嗪联合盐酸罗格列酮对糖尿病肾病患者血清C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α及白介素-6水平的影响.中国医药导报，2013,10：97-99.

14侯芬莲.厄贝沙坦联合胰岛素泵治疗糖尿病早期肾病的临床分析.实用糖尿病杂志，2015,11：32.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.19.028

075000河北省张家口市第四医院检验科

R 587.24

A

1002-7386(2016)19-2980-03

2016-01-05)