前列地尔联合川芎嗪对慢性淤胆型肝炎肝功能及肝纤维化指标的影响

石栓柱　古玉茹　田志新　张晔



·论著·

前列地尔联合川芎嗪对慢性淤胆型肝炎肝功能及肝纤维化指标的影响

石栓柱古玉茹田志新张晔

目的观察前列地尔联合川芎嗪治疗慢性淤胆型肝炎的临床疗效及其安全性。方法将91例慢性淤胆型肝炎患者随机分为2组。对照组45例予还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸胶囊治疗，治疗组46例在对照组治疗基础上加用前列地尔联合川芎嗪治疗，2组均治疗30 d后统计临床疗效，并观察2组治疗前后肝功能[血清总胆红素(TBiL)、结合胆红素(DBiL)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)]及肝纤维化[透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(ⅣC)]指标变化。结果治疗组总有效率87.0%，对照组75.6%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。2组治疗后TBiL、DBiL、ALP、GGT、ALT均降低(P<0.05)，且治疗组降低优于对照组(P<0.05)。2组治疗后HA、LN、PCⅢ、ⅣC均降低，与本组治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组降低优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间2组均未发生明显不良反应。结论前列地尔联合川芎嗪治疗慢性淤胆型肝炎临床疗效显著，且能改善肝功能及肝纤维化指标。

慢性淤胆型肝炎；前列地尔；川芎嗪；肝功能；肝纤维化

淤胆型肝炎又称胆小管型肝炎，慢性淤胆型肝炎长期高胆红素血症可引起肝细胞凝固性或液化性坏死等多种系统损伤，容易演变成重型肝炎及胆汁淤积型肝硬化，预后较差而严重威胁患者的生命健康[1]。目前，针对慢性淤胆型肝炎病理机制的各环节应用不同药物进行治疗，但起效较慢且大多数药物不良反应和禁忌证较多。前列地尔注射液是前列腺素E1的微球体制剂，临床观察发现其对高胆红素血症具有较好的疗效[2,3]。川芎嗪具有改善微循环、抗血小板聚集、抗脂质过氧化损伤，阻断肝细胞凋亡，改善肝功能的作用[4,5]。我们在常规治疗的基础上加用前列地尔联合川芎嗪治疗慢性淤胆型肝炎46例，并与还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸胶囊治疗45例对照观察，结果如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2014年5月至2016年1月河北省张家口市传染病医院五病区住院的慢性淤胆型肝炎患者91例，随机分为2组。治疗组46例，男33例，女13例；年龄19～48岁，平均年龄(33.7±3.7)岁；病程2～6年，平均(3.2±5.3)年。对照组45例，男32例，女13例；年龄18～49岁，平均年龄(33.6±3.2)岁；病程2～7年，平均(3.5±5.1)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准入选病例均符合《2013年胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》中病毒性肝炎导致的胆汁淤积性肝病的诊断标准[6]。所有患者均排除肝外胆汁淤积、慢性重型肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、药物性胆汁淤积等可导致黄疸的其他特定疾病。

1.3纳入标准(1)符合乙肝后慢性淤胆型肝炎的西医诊断标准。(2)年龄18～55岁，性别不限。(3)知情同意，志愿受试，依从性好并签署知情同意书者。

1.4排除标准(1)年龄18岁以下或55岁以上。(2)慢性乙型肝炎急性活动期、慢性重型肝炎、自身免疫性肝病、失代偿期肝硬化及其他机械性梗阻所引起的黄疸者。(3)严重心脑血管、肺、肾和造血系统等原发性疾病者，精神病及肿瘤患者。(4)妊娠及哺乳期女性。(5)过敏体质和对该药成分过敏者。(6)未按规定服药，或中断治疗，无法判定疗效者。(7)正在参加其他药物临床试验者。

1.5治疗方法

1.5.1对照组:给予休息，高热量、维生素丰富而易于消化饮食。基础护肝治疗,注射用还原型谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司)1.2 g加入250 ml葡萄糖注射液静脉滴注，1次/d；熊去氧胆酸胶囊(四川科瑞德制药有限公司生产，13～15 mg·kg-1·d-1),分3次服，每日最多不超过1 000 mg；肝素钠注射液(江苏万邦生化医药股份有限公司生产)6 250 U加入0.9%氯化钠注射液150 ml，静脉滴注,2次/d；对于符合抗病毒指征者，行抗病毒治疗。治疗30 d后统计临床疗效。

1.5.2治疗组:对照组治疗基础上加用川芎嗪注射液 (天津金耀氨基酸有限公司生产)120 mg 加入5%葡萄糖250 ml，1次/d,静脉滴注；前列地尔注射液(西安力邦制药有限公司)10 μl加入250 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，1次/d。治疗30 d后统计临床疗效。

1.6观察指标及疗效判定标准

1.6.1观察指标:①临床症状和体征观察：A身目俱黄：无身目小便发黄者0分；患者身目小便发黄，色淡者计2分；身目小便俱黄者计4分；身目小便发黄，色深黄者计6分。B两胁胀痛：无胁肋疼痛者0分；患者两胁隐隐作痛，不影响正常学习和工作者计2分；如果疼痛较重且持续时间较长者计4分；如果疼痛剧烈，严重干扰正常学习和工作者计6分。C皮肤瘙痒：无皮肤瘙痒者0分；患者皮肤瘙痒，不干扰正常学习和工作者计1分；如果整日皮肤瘙痒者计2分；皮肤瘙痒，影响睡眠并见抓痕者计3分。D大便粘滞不爽：无大便粘滞不爽者为0分；患者大便不成形，2～3次/d者计1分；如果出现大便粘滞不爽，3～5次/d者计2分；大便溏稀且每日超过5次者计3分。服药治疗期间，每3天观察记录。②血液生化检测：检测血清总胆红素(TBiL)、结合胆红素(DBiL)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)。服药治疗期间，每周检测记录。③血清肝纤维化指标检测：检测透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(ⅣC)。服药治疗期间，每周检测记录。④安全性观察：不良事件；血、尿、粪常规检测，肾功能，心电图等,治疗前后各检查1次；腹部B超检查每2周1次，以了解肝脏形态及门静脉变化等情况。

1.6.2疗效标准:显效：黄疸消退,自觉症状消失,肝脾恢复正常或明显回缩，肝功能基本恢复正常,症候积分减分率≥70%；有效：临床症状及体征均有明显好转,偶有肝区不适或者纳差、乏力,肝功能指标改善幅度在50%以上且未完全正常，症候积分减分率70%>且≥30%；无效：临床症状、体征均无明显改善，肝功能指标未改善或升高，症候积分减分率<30%[7]。

2　结果

2.12组临床疗效比较治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.22组治疗前后临床症候评分比较2组治疗后症候评分均明显下降(P<0.05)，治疗组下降优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后症候评分比较　n=35,分，±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.32组治疗前后TBiL、DBiL、ALP、GGT、ALT比较2组治疗后TBiL、DBiL、ALP、GGT、ALT均降低，与本组治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组降低优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别TBiL(μmol/L)DBiL(μmol/L)ALP(U/L)GGT(U/L)ALT(U/L)治疗组(n=46) 治疗前95.51±17.2748.36±31.13106.45±18.56115.19±24.6151.32±22.08 治疗后26.67±25.39*#19.11±16.43*#62.39±34.75*#66.54±26.40*#37.12±21.44*#对照组(n=45) 治疗前93.16±19.5847.25±29.22105.64±20.41116.73±23.7852.10±23.13 治疗后49.32±23.25*29.21±17.38*79.32±35.44*83.57±28.39*48.23±22.67*

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.42组治疗前后HA、LN、PCⅢ、ⅣC变化比较2组治疗后HA、LN、PCⅢ、ⅣC均降低，与本组治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组降低优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5安全性指标检测2组治疗期间，均无不良事件发生，无脱落。治疗后，经复查生命体征、血尿粪常规、肾功能及心电图均未发现异常变化。

3　讨论

慢性淤胆型肝炎是在肝炎后肝硬化或慢性肝炎基础上，兼以肝内胆汁淤积为主要临床表现的一组临床综合征[8]，以皮肤瘙痒、大便颜色变浅及持续不退的高黄疸为临床特征的疾病，肝功能检测显示出高黄疸与转氨酶增高不成比例，即所谓“胆酶分离”的特点，容易误诊为慢性重型肝炎或者进展为慢性胆汁性肝硬化[9]。慢性淤胆型肝炎与具有自限性的急性淤胆型肝炎不同，其毛细胆管、胆小管对胆红素的排泄及分泌减退以及肝细胞损伤后对胆红素的转化障碍是发生高胆红素血症的原因[10]。慢性淤胆型肝炎部分患者凝血酶原活动度(PTA)60%以下，大多患者转氨酶水平较高，均提示存在肝细胞损害[11]。前列地尔是一种高生物活性物质，属天然前列腺素类物质，其靶向作用是利用脂微球特殊亲和力完成，使药物能聚集于病变部位，从而免于在肺内灭活[12]。前列地尔通过细胞内腺苷酸环化酶的激活，从而使血管平滑肌内血小板及环磷酸腺苷水平增加，通过产生惰性血小板和血管扩张改善微循环，具有扩张外周血管和抗血小板活化聚集作用[13],还可稳定细胞膜，抑制多种炎性因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1(IL-1)和氧自由基释放及分泌，从而保护组织及细胞[14]。川芎嗪(又名四甲基吡嗪)是一种生物碱单体，从伞形科植物根中提取分离出来的，具有抗脂质过氧化损伤，阻断肝细胞凋亡，改善微循环，抗血小板聚集，改善肝功能的作用[15]。还原型谷胱甘肽为低分子活性肽，可促使机体蛋白质、糖、脂肪代谢的作用，从而保护机体内氧化还原系统，可保护肝脏细胞膜巯基酶和内巯基，使肝脏细胞膜不被氧化，故可增加肝脏细胞膜的稳定性[16]。另外还原型谷胱甘肽通过调节胆酸代谢，起到促进消化道对脂溶性维生素和脂肪吸收，而达到延缓病情发展的目的[17]。

表4　2组治疗前后肝纤维化指标比较　±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

熊去氧胆酸是熊胆汁酸的主要成分，具有促进胆汁分泌、对抗疏水性胆酸的毒性和抗肝细胞及胆管上皮细胞凋亡及免疫调节作用。小剂量肝素钠具有抗凝、抗血小板聚集、改善血液流态、降低血液粘滞度，改善肝脏微循环，增加肝脏血流量，促进肝细胞的修复与再生的作用。还可改善胆汁黏稠度，加快胆汁流量，有利于胆栓的溶解，促使黄疸消退。

观察结果表明，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。2组治疗后TBiL、DBiL、ALP、GGT、ALT均降低(P<0.05)，且治疗组降低优于对照组(P<0.05)。2组治疗后HA、LN、PCⅢ、ⅣC均降低(P<0.05)，且治疗组降低优于对照组(P<0.05)。治疗期间2组均未发生明显不良反应。说明前列地尔联合川芎嗪治疗慢性淤胆型肝炎临床疗效显著，且能改善肝功能及肝纤维化指标，值得临床推广应用。

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075000河北省张家口市传染病医院中西医结合肝病科

R 575.1

A

1002-7386(2016)19-2977-03

2016-02-02)