卡泊三醇乳膏联合高能紫外线治疗白癜风疗效观察

胡彩霞　赵璐　张国强



·论著·

卡泊三醇乳膏联合高能紫外线治疗白癜风疗效观察

胡彩霞赵璐张国强

目的对卡泊三醇乳膏联合高能紫外线治疗白癜风的有效性与安全性进行观察分析，同时研究卡泊三醇联合高能紫外线对疗效的影响。方法60例患者入组研究，采用自身对照的临床试验方法，每位患者尽量选取肢体对称部位的白癜风区域皮损，取一侧皮损作为试验组采用卡泊三醇乳膏联合高能紫外线治疗；另一侧皮损作为对照组，单纯外用卡泊三醇乳膏。每周1～2次，疗程最长6个月，研究期间对疗效、安全性及影响因素进行评价。结果试验组有效率85%，对照组有效率70%。2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。照射频率和有效程度之间有相关性，且发病部位不同对治疗的效果有显著影响，患者均无严重不良反应发生。结论卡泊三醇乳膏联合高能紫外线治疗白癜风安全有效，且较单用卡泊三醇乳膏显著提高疗效。

卡泊三醇；高能紫外线；白癜风

白癜风是一种常见的色素脱失性疾病，临床表现主要为因表皮黑色素细胞的破坏或缺失而使患者皮肤表现出局限性或泛发性的色素脱失斑。白癜风发病占普通人群的1%～2%，具有破坏性的心理影响[1]。白癜风的病因及发病机制尚不清楚，目前自身免疫、遗传、生化、氧化应激、神经和病毒机制已被提议作为病因学因素[2]。关于白癜风的治疗有多种方法，主要包括外用皮质类固醇、维生素D3衍生物、钙调神经磷酸酶抑制剂以及光疗，光化学治疗等[3]。白癜风可分为进展期和稳定期治疗，两期各又分为寻常型和节段型白癜风治疗。既往国内外学者对上述单种方法治疗白癜风的疗效进行研究，其临床研究已趋于成熟，且疗效及安全性均已明确。近年来联合治疗成为临床最常用的治疗方法，如光疗联合外用药物治疗，手术治疗联合光疗等，其相关临床研究也逐渐增多。本研究应用卡泊三醇乳膏联合高能紫外线对寻常型白癜风的局限型以及散发型进行治疗，取得了较好效果。

1　资料与方法

1.1一般资料2011年9月至2013年9月于我科门诊就诊患者60例，其中男24例，女36例;年龄20～50岁，平均年龄(33.25±11.89)岁；病程2个月～15年，近一个月内未接受过治疗。皮损均为寻常型白癜风，皮损局限性19例，散发性41例；患者色素减退的面积占全身面积<10%(包括10%)；皮损位于头面部28例，躯干16例，肢端16例。分组采用自身对照的方法，尽量选取患者左右对称部位的2～6处皮损，所有患者左侧标记为A组，右侧标记为B组。

1.2入选标准[4](1)符合全国中西医结合皮肤性病学会色素性皮肤病学组制订的诊断标准[5]；(2)近1个月内未接受过治疗；(3)年龄>14岁，并签署知情同意书者。

1.3排除标准(1)治疗部位有其他皮肤病或皮肤感染者；(2)心、肝、脾、肺、肾疾病，光敏性疾病及对卡泊三醇乳膏过敏者，癌前期皮肤损害或皮肤恶性肿瘤病史；(3)妊娠或哺乳期女性；(4)年龄<12岁。

1.4仪器与药物仪器采用美国Dua Light TM型UV120-2型高能紫外线治疗仪，发出的UVB 光峰值为 302 nm 和312 nm，加权红斑波长 304 nm；能量密度范围35～250 mW/cm2，治疗光斑面积1.9 cm×1.9 cm。药物选择卡泊三醇乳膏。

1.5方法设定A组为试验组，B组为对照组。2组每日外用卡泊三醇乳膏(香港澳美制药厂，批号：HC20120012)2次；试验组每周1～2次照射中波高能紫外线，治疗前先测定最小红斑量(MED)，测定部位为上臂内侧衣物覆盖区正常皮肤的一侧。Ⅲ型皮肤测试剂量90～240 mJ/cm2，Ⅳ型皮肤测试剂量为120～360 mJ/cm2，30 mJ/cm2为1个间隔。以l～2倍MED值作为治疗起始量，根据治疗后皮损的反应，每次照射剂量不变或增加15%，每次高能紫外线治疗前不外用卡泊三醇乳膏，治疗疗程最长6个月。非照射部位注意塑料挡板遮挡；照射部位轻度红斑瘙痒，则照射剂量不变，直到症状消失再增加照射剂量；如照射部位出现疼痛性红斑、水疱，则停止照射并做相应的处理，待皮损部位恢复正常后再继续照射，照射剂量须减少20%[6]。

1.6疗效判定标准[7]皮损区色素恢复情况及恢复正常肤色的面积占原皮损面积的百分比。(1)痊愈：白斑全部消退，恢复正常肤色；(2)显效：白斑部分消退或缩小，恢复正常肤色的面积占皮损面积的≥50%；(3)好转：白斑部分消退或缩小；(4)无效：白斑无色素再生或范围扩大。有效率=(痊愈例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。

2　结果

2.1MED值60例受试者MED值90～360 mJ/cm2，平均(187±31) mJ/cm2。

2.2临床疗效60例白癜风患者经过最长6个月的治疗。试验组总有效率85%，对照组70%，2组总有效率比较，试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义(χ2=3.871,P<0.05)。见表1。

表1　2组白癜风皮损临床疗效比较　例

注：与A组比较，*P<0.05

2.3影响临床疗效的相关因素分析

2.3.1不同部位对疗效的影响：头面部、躯干的有效率均明显高于肢端部位(P<0.05)。见表2。

表2　不同部位皮损对疗效的影响比较　例

注：与肢端比较，*P<0.05

2.3.2照射频率对疗效的影响：每周2次组有效率明显高于每周1次组(P<0.05)。见表3。

表3　照射频率对疗效的影响比较　例

注：与2次/周比较，*P<0.05

2.4不良反应治疗过程中，患者出现皮肤干燥瘙痒5例，疼痛性红斑及水疱3例，红斑通常在照射12～24 h 后发生，并持续24 h。对症治疗后，症状消失，继续治疗。皮损部位轻微的红斑反应通常被认为是剂量充分的表现，无需特殊处理。

3　讨论

白癜风是一种常见的色素减退性疾病，其表现为皮肤、黏膜、毛发的特征性白斑，其病因及发病机制尚不完全清楚，多数学者认为白癜风是黑素细胞选择性破坏后，表现出来的后天性的色素脱失，有一定的遗传倾向，也与其他因素有关，如外伤、化疗、精神因素及内分泌因素等，给患者带来了沉重的心理负担，出现各种心理问题，如睡眠障碍、抑郁症、焦虑等，甚至影响他们的社会交际能力。目前治疗总体可分为手术疗法及非手术疗法，手术疗法包括表皮移植及黑素细胞移植，适用于病情稳定期的患者，进展期不宜应用。非手术疗法包括药物治疗及光疗，快速进展期可系统应用糖皮质激素[8]。但长期应用激素有可能导致一系列的不良反应如高血压、高血糖、向心性肥胖、感染等，PUVA的疗法一般不推荐应用于12岁以下的患儿，局部外用糖皮质激素有一定疗效，但长期应用会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、多毛等不良反应，除外用糖皮质激素，目前应用卡泊三醇或他克莫司等治疗白癜风，不良反应相对较低。但总体来说，目前尚缺乏一致的有效且安全的治疗方法。

目前，联合的方法治疗白癜风成为国内外学者最主要的研究方向，最常用的是光疗或光化学疗法联合外用药治疗，此外还有手术后联合光疗及外用药治疗。包括NB-UVB联合外用药，308 nm准分子激光联合外用药治疗，表皮移植后联合糖皮质激素、光疗治疗白癜风[9]。其中外用药物包括皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、维生素D3衍生物及中药等。蒋亚辉等[10，11]观察 NB-UVB 联合他克莫司软膏治疗160例白癜风患者的临床疗效，将患者随机分为3组，联合治疗组80例患者给予他克莫司软膏联合 NB-UVB治疗；他克莫司组40例外用他克莫司软膏治疗；NB-UVB组40例仅使用NB-UVB治疗。联合治疗组有效率81.58%，他克莫司组55%，NB-UVB组75.68%，联合治疗组疗效明显优于其他2组。NB-UVB联合钙泊三醇、倍他米松两种外用制剂治疗较单独NB-UVB治疗疗效更好。

卡泊三醇是一种维生素D衍生物，主要通过其细胞核受体VDR发挥重要的生理作用，除了经典的调节钙、磷代谢外，维生素D及其衍生物抗增殖及促分化的免疫调节作用正在被逐渐认识，它可能通过调节皮肤局部的免疫反应、促进黑色素生成、抗氧化应激，抗细胞凋亡及修复体内钙稳态的作用来保护表皮黑素单位，减少黑素细胞的损失，从而有效治疗白癜风[12]。大多数研究评估卡泊三醇都是作为辅助治疗，但一些小规模临床试验的卡泊三醇单药治疗儿童白癜风在一项试验中反应率高达 77%和78%、16%的患者能够看到完全复色[13]。外用卡泊三醇被认为是安全的，很少出现不良反应，偶有出现瘙痒、烧灼感的报道。在我们的研究中，患者外用卡泊三醇均未出现明显的不良反应，个别患者偶有出现暂时性的皮肤烧灼感或瘙痒感，均可自行缓解，但我们尽量避免患者涂药后立刻进行光疗，以免加重对皮肤的刺激。

研究显示紫外光可刺激或激活皮损处及其周围黑素细胞产生黑素以及黑素细胞向皮损处移行，促进毛囊黑素细胞增殖，还可以作用于角质形成细胞，使其分泌更多的促黑素合成的细胞因子，如内皮素-1、碱性成纤维细胞生长因子等，使光照后皮肤出现红斑和色素斑这种显著的临床特点[14,15]。研究表明白癜风的发生可能与基因有一定的关系，而高能紫外线照射能够DNA、RNA的损害和环丁烷嘧啶复合物的生成，抑制白癜风的生成；白癜风可能与细胞免疫有一定关系，高能紫外线可以使表真皮浅层细胞通过凋亡机制被破坏，尤其是APC抗原呈递细胞，从而使细胞免疫的过程中断，也可以直接抑制细胞的免疫反应；高能紫外线可以直接刺激黑素生成细胞，促使黑色素生成，另外高能紫外线可以增强维生素D的代谢，间接促进黑色素的生成。

本研究旨在评价高能紫外线联合卡泊三醇乳膏治疗白癜风的安全性、临床疗效。在光疗前先测定MED值，再根据MED值确定不同部位的起始剂量，可在保证疗效的同时避免起始剂量过大或过小引起的不良反应，从而减少治疗操作次数，并且缩短治疗时间，达到提高临床疗效的目的。临床上常可见到发生部位比较特殊的白癜风患者，比如单纯面部的局限性白癜风，需要选择更为安全的治疗方法。以往面部白癜风的治疗多采用外用糖皮质激素软膏，但长期使用会导致局部皮肤出现多毛、色素沉着或减退、毛细血管扩张和皮肤萎缩等不良反应，而应用NB-UVB治疗白癜风虽然有一定疗效，但照射面积难以控制导致照射后面部皮肤出现红斑、色沉的几率很大，造成患者的心理负担，且增加光老化和光致癌的可能性。我们采用卡泊三醇联合高能紫外线照射治疗，能够避免外用激素导致的不良反应，同时照射面积可控，能最大程度的减少患者正常皮肤的受损，且缩短常规治疗时间。本研究结果显示高能紫外线联合卡泊三醇乳膏用药，皮损部位黑色素生成更快，在治疗16周后痊愈率为21.6%，总有效率达85%。A组有效率明显高于B组。2组患者均无明显不良反应发生。对影响治疗效果的多种因素进行分析，结果显示不同部位以及照射频率对于治疗效果有着显著影响。研究结果显示，联合治疗疗效确切，起效时间快，且安全、不良反应少，患者耐受性、依从性高,增强了治疗的信心，为白癜风患者，特别是一些暴露部位的白癜风患者带来了希望，且应用高能紫外线在白癜风患者治疗初期能显著加快治疗速度，尽快的稳定皮损，从而使更多的患者能够坚持治疗，提高治疗顺应性及治疗效果。同时我们观察到，从发病部位上，面部白癜风治疗效果最好，可能因为面部较其他部位对紫外线更敏感，肢端部位的白癜风对治疗疗效较差，推测原因可能是肢端区域的毛囊密度和皮损周围的黑素细胞密度均是降低的，同时肢端相对易出现微循环障碍，这些都增加了肢端白癜风的治疗难度，因此肢端白癜风的有效治疗方法迫切需要进一步探索和发现。总之，在治疗白癜风患者之前应当客观准确地评价病情，从众多的治疗方法中选择适合的治疗方案，实现个体化治疗，这样大多数患者才能够得到较为满意的疗效。

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13Akdeniz N,Yavuz IH,Gunes Bilgili S.Comparison of efficacy of narrow band UVB therapies with UVB alone,in combination with calcipotriol,and with betamethasone and calcipotriol invitiligo.J Dermatolog Treat,2014,25:196-199.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.19.026

050011石家庄市，河北医科大学第四医院皮肤科

张国强，050011石家庄市，河北医科大学第四医院皮肤科；

E-mail：zgq810328@sina.com

R 758.41

A

1002-7386(2016)19-2974-03

2015-06-07)