注射用胶原酶联合其他疗法治疗椎间盘突出症的临床研究进展

张辉

摘 要 本文介绍注射用胶原酶联合其他疗法治疗椎间盘突出症的临床研究进展，并对联合治疗的原理和作用进行分析，认为胶原酶注射作为治疗椎间盘突出症的基本疗法，在联合治疗中发挥着重要的作用。

关键词 椎间盘突出症 胶原酶 微创治疗

中图分类号：R681.53； R977.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）17-0010-04

Research progress in collagenase for injection combined with other therapies for the treatment of intervertebral disc herniation

ZHANG Hui*

（Shanghai Joy Biopharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT This paper reviews the research progress in collagenase for injection combined with other therapies for the treatment of intervertebral disc herniation， and meanwhile the principles and function of the combination therapy are comprehensively analyzed. It is concluded that the collagenase， as the basic therapy for the treatment of intervertebral disc herniation， can play an important role in the combination therapy.

KEY WORDS intervertebral disc herniation； collagenase； minimally invasive therapy

世界上最早开展胶原酶临床应用研究的是美国的神经外科学家Sussman，他在1981年首先报告使用胶原酶成功治疗了29例腰椎间盘突出症患者[1]。国内对胶原酶的研究始于1972年，1993年注射用胶原酶获得国家批准（一类新药证书），其系采用生物工程技术，由自然界中存在的溶组织梭状芽孢杆菌经培养、发酵、提取和精制等所得。据截至2005年的不完全统计，国内使用注射用胶原酶治疗椎间盘突出症已超过50万例[2]，具有疗效确切、创伤小、经济等特点，成为微创治疗椎间盘突出症的重要方法之一。

近年来，随着生活节奏的加快和生活、工作方式的改变，尤其是电脑和智能手机的普及，造就了许多“久坐族”和“低头族”，椎间盘突出症的发病率也有加速上升的趋势。曾朝辉等[3]进行的流行病学调查结果显示，株洲市成年人群（18 ～ 65岁）的腰椎间盘突出症发病率达13.17%。

经过几十年的探索，椎间盘突出症的治疗已取得很大的进展，不仅治疗方法多样，而且治疗技术也渐成熟，但目前临床上最常采用的疗法还是微创治疗，具体包括胶原酶溶盘术、臭氧消融术、等离子射频热凝术、激光针刀术、经皮椎间盘旋切术、椎间盘镜下髓核切除术和椎间孔镜手术等，它们各有自己的适应证和优缺点，其中胶原酶溶盘术是最早投入临床应用的微创治疗方法，自诞生以来一直作为主流方法得到实际应用。近年来，随着新技术的出现及临床应用，注射用胶原酶联合其他新技术治疗椎间盘突出症取得了很大进展，现简要介绍如下。

1 胶原酶联合臭氧注射治疗

经穿刺注入一定剂量的臭氧和胶原酶治疗椎间盘突出症是胶原酶联合治疗中最常用的方法。麦麦提江等[4]2011年报告了采用胶原酶溶盘术联合盘内注射臭氧治疗52例腰椎间盘突出症患者的临床疗效。在该研究中，经向患者目标椎间盘内先注入150 ～ 200 U的胶原酶，然后再迅速注入浓度为27 ～ 30 μg/ml的臭氧6 ～ 10 ml，结果显示术后1周时的优良率达80.76%，3个月时的优良率达96.15%。李凤娟等[5]2013年报告了采用臭氧联合胶原酶注射治疗668例腰椎间盘突出症患者的临床疗效：经向患者目标椎间盘内注入浓度为60 μg/ml的臭氧10 ～ 15 ml，间隔10 min后再注入胶原酶300 U/0.5 ml，然后同法注入浓度为60 μg/ml的臭氧10 ml和胶原酶300 U/0.5 ml、浓度为30 μg/ml的臭氧10 ml和消炎镇痛液5 ml，治疗后随访12 ～ 72个月并采用改良的MacNab疗效评定标准评估疗效，结果显示总优良率达90.35%。刘敬平等[6]2014年报告了CT引导下注射臭氧和胶原酶联合治疗58例腰椎间盘突出症患者的临床疗效。在该研究中，经向患者侧隐窝位置注入浓度为60 μg/ml的臭氧10 ml，10 min后再向患者椎间盘后侧或盘内注入1 200 U的胶原酶，结果显示术后1个月时的优良率达93%。赵家贵等[7]2015年报告了CT引导下经黄韧带颈后路注射臭氧和胶原酶联合治疗颈椎间盘突出症的临床疗效：对患者先注入浓度为30 μg/ml的臭氧5 ml（分5次注入，每次1 ml、间隔1 min），然后再注入1 200 U的胶原酶，结果显示与仅注射胶原酶组相比，两组患者术后1 d、3 d、7 d、1个月、3个月和6个月时的《视觉模拟量表》（Visual Analogue Scale， VAS）评分均较术前显著降低，6个月时两组的优良率分别为93.6%和82.3%，有明显影像学表现改变的患者比例分别为95.4%和83.7%（差异均具有统计学意义）。王晓明等[8]2015年也报告了胶原酶联合臭氧注射治疗腰椎间盘突出症的临床疗效。该研究设仅施行胶原酶溶盘术治疗组和胶原酶联合臭氧注射治疗组，分别纳入611和625例患者，其中胶原酶溶盘术采用骶管置管硬膜前腔突出椎间盘处注入胶原酶的治疗方法，胶原酶联合臭氧注射则采用目标椎间盘内及盘外注入臭氧、然后骶管置管硬膜前腔突出椎间处注入胶原酶的治疗方法。结果显示，仅施行胶原酶溶盘术治疗组和胶原酶联合臭氧注射治疗组在术后3 d时的有效率分别为61.5%和93.6%（差异具有统计学意义），6 ～ 18个月时的优良率分别为78.4%和82.4%（差异没有统计学意义）。从以上研究可知，近年来胶原酶联合臭氧注射治疗椎间盘突出症已受到临床的关注并形成了一定的共识，但仍存在一些需予深入研究的问题：

1）胶原酶注射治疗椎间盘突出症的作用机制已非常清楚，即胶原酶可水解突出的椎间盘内的胶原蛋白，使之溶解并最终降解为氨基酸而被机体吸收、利用[1]，但有关臭氧注射治疗椎间盘突出症的机制尚不十分清楚。有学者认为，将臭氧注入突出的椎间盘髓核组织可迅速氧化髓核组织中的蛋白多糖，使髓核渗透压降低、水分丢失，随之发生变性、干涸、坏死、萎缩，从而减少椎间盘容量，消除或缓解椎间盘突出组织对神经根的机械性压迫[9]。

2）在联合注射胶原酶和臭氧治疗椎间盘突出症时，注入的胶原酶可使椎间盘后缘瘢痕壳软化，从而溶解臭氧无法氧化的髓核组织，弥补臭氧不能充分氧化突出髓核的不足，而盘内注入臭氧则可减轻因胶原酶溶解作用造成的盘内压升高所产生的疼痛。此外，注入的一部分臭氧会溢至椎管内硬膜外间隙，使得突出物和神经根分离以及在突出物表面形成低密度区，为胶原酶注入提供更多的有效空间。

3）有关胶原酶联合臭氧注射治疗的方法目前还未统一，在臭氧的浓度、注入剂量及次数和胶原酶注入剂量等方面也不一致，有必要予以进一步研究。

4）与仅施行胶原酶溶盘术相比，胶原酶联合臭氧注射治疗的临床疗效是否更优仍待进一步研究的确认。

2 胶原酶注射联合射频热凝术治疗

射频热凝术利用射频电极在椎间盘内形成射频电场，作用于胶原蛋白三维结构中的共价键，使其断裂，从而使胶原蛋白固缩，由此减轻盘内压力，同时减少椎间盘退变组织对神经根的刺激，改善微循环，减轻局部炎症反应。王礼彬等[10]2011年报告了靶点射频热凝术联合盘内小剂量胶原酶注射治疗78例腰椎间盘突出症患者的临床疗效。在该研究中，对患者先以标准射频模式分别在60、70和80 ℃各进行射频治疗60 s，加温到90 ℃继续射频治疗240 s，然后再注入100 ～ 200 U的胶原酶治疗，结果显示优良率达92.30%。王礼彬等[11]2015年还报告了椎间盘内射频热凝术联合胶原酶溶盘术治疗36例脱垂型腰椎间盘突出症患者的临床疗效（治疗方法相同）：患者术后3 d、1个月、3个月和6个月时的VAS评分均较术前显著降低（差异均有统计学意义）。该研究者认为，胶原酶注射联合射频热凝术治疗椎间盘突出症具有如下优势：

1）射频热凝术和胶原酶注射均直接作用于突出物，联合治疗可避免仅施行胶原酶溶盘术后突出物未消除、压迫持续、临床症状难以缓解的缺陷。

2）射频热凝术联合胶原酶注射治疗可先利用射频热凝消融作用部分缓解突出物对神经根的压迫，然后再以胶原酶溶解剩余的髓核组织，进一步减轻、甚至完全消除突出物对神经根的压迫，两者联用有协同作用，可提高治疗疗效。

3 胶原酶注射联合激光针刀术治疗

激光针刀术是对腰椎病变组织进行直接铲削、剥离或松解，然后再通过激光照射减轻局部炎症区域内压，使之利于炎症吸收、恢复局部组织新陈代谢动静态平衡的一种治疗方法。汤勇等[12]2016年报告了微创介入联合激光针刀术治疗腰椎间盘突出症的临床疗效。该研究将符合纳入标准的180例腰椎间盘突出症患者随机分为激光针刀术治疗组、微创介入治疗组和联合治疗组，其中对激光针刀术治疗组患者仅施行激光针刀术治疗，对微创介入治疗组患者施行等离子射频热凝术联合胶原酶溶盘术治疗，对联合治疗组患者则施行激光针刀术联合等离子射频热凝术和胶原酶溶盘术治疗。研究结果显示，激光针刀术治疗组、微创介入治疗组和联合治疗组的优良率分别为80%、84%和95%，3组患者治疗后的VAS评分均较治疗前显著降低，且联合治疗组患者的VAS评分显著更低。该研究还分析了联合治疗组疗效显著的原因：激光针刀术联合微创介入治疗可充分发挥两种疗法的各自优势，同时改善神经根微循环和降低椎间盘内压力，从而有效减轻患者的临床症状。

4 胶原酶注射联合经皮椎间盘旋切术治疗

经皮椎间盘旋切术是利用专用的旋切探头高速旋转产生负压和旋切、造成引力以切除部分椎间盘组织而达到减轻椎间盘内压力的一种治疗方法[13]。张绍杰等[14]2011年报告了经皮椎间盘旋切术联合胶原酶溶盘术治疗颈椎间盘突出症的临床疗效。在该研究中，经对患者在连续的数字血管减影造影机透视辅助下先于钩椎关节内侧作病变椎间盘穿刺、置入旋切探头切除椎间盘后缘及突出物，然后再向病变部位注入100 U的胶原酶治疗，结果显示患者出院时及术后1、3和6个月时的优良率分别为80%、86%、92%和92%。该研究还探讨了胶原酶注射联合经皮椎间盘旋切术治疗的优势：

1）经皮椎间盘旋切术联合胶原酶溶盘术治疗可减少胶原酶的注入剂量及容量，降低仅施行胶原酶溶盘术后疼痛的发生几率及其程度。

2）经皮椎间盘旋切术可直接切除部分突出的髓核组织，增加注入的胶原酶的作用面积。此外，经皮椎间盘旋切术并不能完全切除突出的椎间盘，联合胶原酶溶盘术可提高治疗疗效。

5 胶原酶注射联合针刀松解术治疗

针刀松解术可通过解决导致脊柱生理结构及生物力学改变的椎管外病变而缓解椎间盘突出症造成的疼痛症状[15]。赵立军等[16]2011年报告了针刀松解术联合胶原酶溶盘术治疗急性腰椎间盘突出症的临床疗效。该研究将患者分为治疗组（36例）和对照组（32例），其中对治疗组患者先施行针刀松解术，1周后再采用椎间盘外注射法施行胶原酶溶盘术（注入1 200 U的胶原酶）；对对照组患者仅施行胶原酶溶盘术。随访6个月 ～ 2年，平均为11.2个月。结果显示，治疗组的近期总有效率为91.67%，显著优于对照组（差异有统计学意义）。朱鹏展等[17]2014年报告了针刀松解术联合胶原酶溶盘术治疗急性腰椎间盘突出症的临床疗效。在该研究中，83例患者被分为治疗组和对照组，其中对治疗组患者施行针刀松解术联合胶原酶溶盘术治疗，对对照组患者仅施行胶原酶溶盘术治疗，具体治疗方法与上述研究相同，不同的是均还联合了中药离子导入治疗。结果显示，治疗组和对照组的近期（约术后2周）优良率分别为85.37%和58.54%（差异有统计学意义），但随访期（术后3个月 ～ 2年）中的疗效相似（差异无统计学意义）。赵晓峰等[18]2013年报告了胶原酶注射联合针刀松解术治疗巨大型腰椎间盘突出症的临床研究。在该研究中，62例患者被分为胶原酶溶盘术联合针刀松解术治疗组（治疗组）和仅施行胶原酶溶盘术治疗组（对照组），其中对治疗组患者先注入1 200 U的胶原酶治疗，7 d后再施行针刀松解术治疗；对对照组患者仅注入1 200 U的胶原酶治疗。治疗结束后1和3个月时的评估结果显示，联合治疗组的疗效均显著优于对照组。这些研究结果表明，针刀松解术联合胶原酶溶盘术治疗急性腰椎间盘突出症的近期疗效较仅施行胶原酶溶盘术好，但远期疗效则相似，可能因为胶原酶溶解突出物需要时间，近期疗效主要为针刀松解术后的神经根松解和局部微循环改善所致，两种疗法联合治疗既可迅速缓解患者症状，又能从长期着眼解决病因。

6 胶原酶注射联合多种微创介入方法治疗

李新民等[19]2011年报告了采用多种微创介入方法联合治疗颈椎间盘脱垂的临床疗效。该研究共纳入56例患者，对他们先注入300 U的胶原酶，然后用环锯切割纤维环，再用髓核钳多角度、多方向地夹取髓核组织，最后将臭氧发生器与医用纯氧瓶连接，将臭氧气体分次匀速注入椎间盘内。结果显示，1次联合治疗的优良率达92.3%。该研究采用胶原酶溶盘术、经皮穿刺髓核摘除术和臭氧消融术联合治疗颈椎间盘脱垂，首先以胶原酶溶解部分髓核，再经皮穿刺取出剩余的一定量髓核，既减轻了髓核内压力，也疏通了氧化通道、增大了臭氧氧化面积，三种疗法联合治疗可起到相辅相成的作用。

李光春等[20]2014年报告了采用臭氧、胶原酶和曲安奈德注射联合治疗腰椎间盘突出症的临床疗效。该研究将141例患者分为3组，其中对臭氧、胶原酶和曲安奈德注射联合治疗组患者先依次分别向其椎间盘内注入浓度为50 ～ 60 μg/ml的臭氧5 ～ 10 ml、15 mg曲安奈德和120 ～ 240 U的胶原酶治疗，然后再依次分别向其椎间盘外注入浓度为25 ～ 30 μg/ml的臭氧10 ～ 15 ml、25 mg曲安奈德和960 ～ 1 080 U的胶原酶治疗；对臭氧和曲安奈德注射治疗组患者的治疗方法同上；对曲安奈德注射治疗组患者的治疗方法亦同上，但在穿刺针退至椎间盘外椎间孔处时还注入曲安奈德和1.33%利多卡因，其实质为椎间孔神经阻滞。治疗结束后1周、1个月、3个月和6个月时的评估结果显示，前两组的有效率随时间增加而逐渐提高，曲安奈德注射治疗组则逐渐降低。此外，治疗结束后3和6个月时，前两组患者的VAS评分均较曲安奈德注射治疗组低（差异有统计学意义）。该研究表明，臭氧、胶原酶和曲安奈德注射联合治疗不仅能有效缓解患者的疼痛症状，且疗效持久，是治疗腰椎间盘突出症的有效方法。

7 结语

以上简要介绍了注射用胶原酶联合其他疗法治疗椎间盘突出症的临床研究进展。除此之外，也有研究者尝试胶原酶注射联合中医药或脊柱手术治疗椎间盘突出症，也取得了良好效果。总之，胶原酶注射作为一种治疗椎间盘突出症的基本疗法，与其他疗法联合使用具有相辅相成的作用。

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