阿片类药物预处理对依托咪酯注射所致肌阵挛影响的m eta分析

邱鹏，邱爽，董有静

（中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳 110022）

·论著·

阿片类药物预处理对依托咪酯注射所致肌阵挛影响的m eta分析

邱鹏，邱爽，董有静

（中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳 110022）

目的系统评价阿片类药物预处理对依托咪酯注射所致的肌阵挛的预防效果。方法由2名研究员独立检索PubMed，Cochrane Library，EMBASE，维普中文科技期刊数据库，万方医学数据库及CHKD期刊全文数据库相关文献，应用Review Maneger 5.2及STATA 12.0软件进行meta分析。结果共纳入24个研究（2 396例患者）进行meta分析。结果显示预注μ和κ阿片受体激动药与安慰剂相比均可以减少依托咪酯注射所致的肌阵挛，其相对危险度及其95%可信区间分别为RR=0.19［95% CI（0.14，0.27）］和RR=0.22［95%CI（0.12，0.40）］。结论预注阿片类药物可以减少依托咪酯注射所致肌阵挛的发生率。

依托咪酯；肌阵挛；阿片；meta分析

依托咪酯作为一种常用的全麻诱导药物，对呼吸和循环抑制较小，能够提供平稳的诱导条件，已经广泛应用于临床麻醉，但其仍然存在注射痛及肌阵挛等副作用。虽然通过剂型的改进基本解决了注射痛的问题［1］，但因注射依托咪酯导致的肌阵挛一直没有得到很好的解决。Doenicke等［2］报道，在没有其他干预措施的情况下，注射依托咪酯所致的肌阵挛发生率高达50%～80%，在Hunter等［3］的研究中，不使用阿片类药物的情况下，肌阵挛的发生率甚至高达90%。肌阵挛会导致患者不适感增加。对于非禁食水的急诊患者，返流误吸风险增大［4］。对于开放性眼球外伤的患者，可能由于肌阵挛导致的眼压增高引起玻璃体脱垂等严重的并发症［2］。同时

肌阵挛也可能诱发癫痫和增加局灶性癫痫活动［5，6］。在电复律的情况下，连续的心电图监测也可能被肌阵挛所干扰，从而影响治疗［7，8］。目前对于依托咪酯注射所致肌阵挛的机制尚不明确，但国内外学者应用包括阿片类在内的多种药物干预进行了大量的研究，结论也不尽相同，本研究的目的就是对阿片类药物的干预效果进行系统评估以期指导临床。

1　材料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型：随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）。

1.1.2研究对象：用依托咪酯进行诱导的全麻患者。

1.1.3干预措施：注射依托咪酯前干预组分别注射不同阿片类药物（μ受体激动剂的芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和κ受体激动剂的布托啡诺、地佐辛），对照组注射生理盐水。

1.1.4结局指标：注射依托咪酯后肌阵挛发生率及给予干预措施后的副作用。

1.2检索策略

计算机检索PubMed，Cochrane Library，EMBASE，维普中文科技期刊数据库，万方医学数据库及CHKD期刊全文数据库。最后检索日期为2015 年5月。英文检索关键词为etomidate及其同义词，myoclonus及其同义词，randomized，controlled，placebo。中文检索关键词为：依托咪酯、肌阵挛、随机对照试验。同时对参考文献、会议汇编及病例报告等灰色文献进行手动检索。

1.3文献筛选及质量评价

由2位研究者独立进行文献筛选和数据提取，不同意见讨论解决。采用Cochrane手册5.1.0［14］推荐的工具进行质量评价。

1.4统计学分析

采用Review Maneger 5.2及STATA 12.0软件进行统计分析。对于二分类变量选用相对危险度及其95%可信区间（RR，95%CI）作为效应量。异质性检验采用χ2检验，当I2＞50%，P＜0.1时认为存在异质性，应用随机效应模型进行分析，同时进行敏感性分析或亚组检验。运用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。

2　结果

2.1检索结果及纳入研究基本特征

文献检索流程图及结果见图1，初检得到文献341篇，其中英文84篇，中文257篇。通过其他途径补充检索得到文献3篇，其中中文硕士毕业论文1篇，手动检索参考文献获得英文文献2篇。通过查重和阅读标题摘要及原文等筛选最后纳入24个研究［3，16～38］共2 396例患者进行meta分析。纳入文献的基本特征见表1。

2.2纳入研究的方法学质量评价

所有纳入的24个研究都遵循了随机化原则。其中16个研究［3，17～21，25，26，29，32～38］描述了分配隐藏的具体方法，2个研究［22，24］没有使用分配隐藏，其余6个研究［16，23，27，28，30，31］提及了分配隐藏，但未对具体方法进行描述。6个研究［22～24，26，28，29］未提及盲法。所有研究的结局数据都收集完整，没有退出研究和失访。2个研究［23，38］存在报告偏倚，5个研究［3，23，27，33，38］提及可能存在其他偏倚。

2.3meta分析结果

2.3.1肌阵挛发生率：所有纳入研究的阿片类药物根据激动的受体不同（μ和κ）分为2大类。

图1　文献筛选流程图Fig.1　The screening process

2.3.1.1预注μ受体激动剂共纳入17个研究，分析结果显示RR=0.19［95%C（I 0.14，0.27）］，2组间差异有统计学意义（P＜0.05）（图2）。I2=68%，P＜0.1，异质性明显。根据具体药物不同分为3个亚组（瑞芬太尼［17，19～23，27，30］、舒芬太尼［3，24～26，29，30］和芬太尼［16，18，27～29，31］）进行分析。结果分别为RR=0.16［95%CI（0.10，0.26）］，I2=53%，P=0.02；RR=0.11［95%CI（0.06，0.19）］，I2=32%，P=0.16；RR=0.40［95%CI（0.30，0.54）］，I2=36%，P=0.17，异质性基本消失，同时提示3种药物均能够有效减少肌阵挛发生率。

2.3.1.2预注κ受体激动剂共纳入7个研究，分析结果显示RR=0.22［95%CI（0.12，0.40）］，2组间差异有统计学意义（P＜0.05）（图3）。I2=78%，P＜0.1，异质性明显。根据具体药物不同分为2个亚组（布托啡诺［32～34］和地佐辛［35～38］）进行分析。结果分别为RR=0.15［95%CI（0.09，0.27）］，I2=36%，P=0.21和RR=0.29［95%CI（0.14，0.60）］，I2=77%，P＜0.1，布托啡诺组异质性消失，地佐辛组异质性仍然明显，需要进行敏感性分析。但结果仍提示2种药物均能够有效减少肌阵挛发生率。

2.3.2干预措施副作用：10个研究［3，17，18，20，25，30，32，34，36，37］报告了不同程度的不良反应发生，包括咳嗽、头晕、恶心呕吐、心动过缓、胸壁僵直、呼吸抑制和过度镇静。其中多发生在剂量较大的组中，但发生率较低。提示在能够减少肌阵挛的前提下选用小剂量用药安全性更好。

表1　纳入研究基本特征Tab.1　General characteristics of included studies

2.3.3敏感性分析：对异质性明显的地佐辛与盐水亚组，进行敏感性分析。排除2个地佐辛剂量较大（0.1 mg/kg）的研究［36，37］后异质性消失（I2=0%，P= 0.55），同时RR=0.44［95%CI（0.32，0.55）］，仍然提示地佐辛能有效减少肌阵挛（P＜0.05）。而另一个使用大剂量地佐辛的研究［35］由于其T1短于其他研究得到的结果与其他研究一致。可见地佐辛对肌阵挛的预防效果与剂量和起效时间相关。

图2　μ受体激动剂与生理盐水肌阵挛发生率比较Fig.2　Com parison of m yoc lonus incidence between μ-recep tor agonist and NS

图3　κ受体激动剂与生理盐水肌阵挛发生率比较Fig.3　Com parison of m yoc lonus incidence between κ-recep tor agonist and NS

2.3.4发表偏倚评价：绘制漏斗图并对漏斗图对称性进行Egger线性回归分析（图4、5）。结果显示存在发表偏倚可能，进行失安全系数的（fail-safe number，Nfs）的估算［39］，2组阿片类药物结果分别为1 924和793，提示要逆转现有结果需要的阴性结果研究数远大于纳入研究数，结果稳健可靠。

图4　μ受体激动剂组漏斗图Fig.4　Funnel p lot of μ-receptor agonist

图5　κ受体激动剂组漏斗图Fig.5　Funnel p lot of κ-receptor agonist

3　讨论

目前对于依托咪酯注射所致肌阵挛的机制尚不明确，Doenicke等［2］认为是由皮层下脱抑制引起，而Kugler等［12］的研究发现肌阵挛发生的原因可能是依托咪酯注射后抑制性神经元回路比兴奋性神经元回路更早的被抑制所致。王新华等［41］认为，依托咪酯可能与脑内黑质纹状体等部位的内源性多巴胺竞争与多巴胺受体的结合，产生竞争性抑制作用，从而引起类似于内源性多巴胺减少的症状，表现为肌阵挛。其他可能的机制还包括依托咪酯作用于GABA α受体从而抑制中枢神经网状激活系统，GABA神经元被阻断后，骨骼肌控制相关通路更敏感，允许了自主神经传导的发生［6］。

阿片类药物是最先被用于研究预防依托咪酯所致肌阵挛的干预药物。本文纳入的24个研究中药物可以分为μ和κ受体激动剂2类。分析结果表明2类阿片药物均可以有效减少肌阵挛发生。Doenicke等［2］认为芬太尼通过激活基底节区GABAAμ阿片类受体从而起到减少肌阵挛的作用。舒芬太尼的效价为芬太尼的10倍，也可能通过上述类似机制达到减少肌阵挛的作用。瑞芬太尼抑制肌阵挛的机理尚不清楚，可能与其作用机制涉及脊髓和脊髓以上多个中枢神经系统部位有关［41］，也可能与其在中枢内部分激动多巴胺受体有关［42］。布托啡诺主要激动κ受体，在抗惊厥中发挥重要作用，其可与多种神经递质系统如阿片受体、BZD-GABAA离子通道复合体、GABAB受体及NMDA通道相互作用［43］，从而减少肌阵挛发生。而地佐辛作为κ受体激动剂可能也通过上述机制发挥作用。

虽然本研究的meta分析通过系统评价的评估工具评价为高质量，但仍然存在局限性和不足之处。首先，本研究通过漏斗图和Egger检验发现了存在发表偏倚的可能，要慎重对待研究结果。其次，本文纳入研究中存在低质量的文献，这可能对最后的结果产生影响。同时由于某些干预措施的纳入研究数较少，要慎重对待分析结果。对于现有结论仍然需要今后进行更多大样本高质量的随机对照试验来进一步证实。

综上所述，本研究显示预注阿片类药物控制肌阵挛发生，安全有效，可广泛用于临床。

［1］Doenicke A，Roizen MF，Nebauer AE，et al.A comparison of two formulations for etomidate，2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin （HPCD）and propylene glycol［J］.Anesth Analg，1994，79（5）：933-939.

［2］Doenicke AW，Roizen MF，Kugler J，et al.Reducing myoclonus after etomidate［J］.Anesthesiology，1999，90（1）：113-119.

［3］Hüter L，Schwarzkopf K，Simon M，et al.Pretreatment with sufentanil reduces myoclonus after etomidate［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2003，47（4）：482-484.

［4］Berry JM，Merin RG.Etomidate myoclonus and the open globe［J］. Anesth Analg，1989，69（2）：256-259.

［5］Ebrahim ZY，DeBoer GE，Luders H，et al.Effect of etomidate on the electroencephalogram of patients with epilepsy［J］.Anesth Analg，1986，65（10）：1004-1006.

［6］Gancher S，Laxer KD，Krieger W.Activation of epileptogenic activity by etomidate［J］.Anesthesiology，1984，61（5）：616-618.

［7］Shulman MS，Edelmann R.Use of etomidate for elective cardioversion［J］.Anesthesiology，1988，68（4）：656.

［8］Van Keulen SG，Burton JH.Myoclonus associated with etomidate for ED procedural sedation and analgesia［J］.Am J Emerg Med，2003，21（7）：556-558.

［9］Grant IS，Hutchison G.Epileptiform seizures during prolonged etomidate sedation［J］.Lancet，1983，2（8348）：511-512.

［10］Reddy RV，Moorthy SS，Dierdorf SF，et al.Excitatory effects and electroencephalographiccorrelationof etomidate，thiopental，methohexital，and propofol［J］.Anesth Analg，1993，77（5）：1008-1011.

［11］Voss LJ，Sleigh JW，Barnard JP，et al.The how ling cortex：seizures and general anesthetic drugs［J］.Anesth Analg，2008，107（5）：1689-1703.

［12］Kugler J，Doenicke A，Laub M.The EEG after etomidate［J］.Anaesthesiol Resusc，1977，106（5）：31-48.

［13］Liberati A，Altman DG，Tetzlaff J，et al.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions：explanation and elaboration［J］. BMJ，2009，339：b2700.

［14］Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0［updated March 2011］.The Cochrane Collaboration，2011.Available from www.cochrane-handbook.org.

［15］Shea BJ，Grimshaw JM，Wells GA，et al.Development of AMSTAR：a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews［J］.BMC Med Res Methodol，2007，7：10.

［16］Isitemiz I，Uzman S，Toptaş M，et al.Prevention of etomidate-induced myoclonus：which is superior：fentanyl，midazolam，or a combination？A retrospective comparative study［J］.Med Sci Monit，2014，20：262-267.

［17］Hwang JY，Kim JH，Oh AY，et al.A comparison of midazolam with remifentanil for the prevention of myoclonic movements following etomidate injection［J］.J Int Med Res，2008，36（1）：17-22.

［18］廖朝辉，幸标，沈娴文.咪唑安定和芬太尼对依托咪酯所致肌阵挛的影响［J］.临床麻醉学杂志，2010，26（2）：129-131.

［19］Kelsaka E，Karakaya D，Sarihasan B，et al.Remifentanil pretreatment reduces myoclonus after etomidate［J］.J Clin Anesth，2006，18（2）：83-86.

［20］Ri HS，Shin SW，Kim TK，et al.The proper effect site concentration of remifentanil for prevention of myoclonus after etomidate injection［J］.Korean J Anesthesiol，2011，61（2）：127-132.

［21］陈俊亭，崔晓光，李文志，等.雷米芬太尼对依托咪酯引发肌震颤的影响［J］.临床麻醉学杂志，2008，24（10）：867-869.

［22］赵晓虹，李金宝，邓小明，等.雷米芬太尼预处理减少依托咪酯所致肌阵挛［J］.临床麻醉学杂志，2008，24（6）：482-483.

［23］滑炜.预处理对减少依托咪酯所致肌阵挛120例临床观察［J］.航空航天医药，2010，21（6）：910-912.

［24］韩苗华，汪洪，童彬.鼻内滴入舒芬太尼减少依托咪酯所致肌阵挛［J］.安徽医药，2009，13（4）：427-428.

［25］徐进，李平，周彤，等.不同剂量舒芬太尼抑制依托咪酯引起肌震颤反应的比较［J］.中国临床药理学杂志，2013，29（10）：789-791.

［26］田中义，杨学权.舒芬太尼预处理对依托咪酯所致肌阵挛的预防作用［J］.重庆医学，2009，38（3）：307-308.

［27］宋志高，张兆平，房宁宁，等.芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼对老年患者依托咪酯诱导气管插管时血液动力学和肌阵挛影响的比较［J］.实用药物与临床，2014，17（10）：1262-1265.

［28］魏嵘，王春，章赛吉，等.芬太尼和咪达唑仑给药顺序对小儿麻醉诱导期依托咪酯所致肌阵挛的影响［J］.上海医学，2013，36 （8）：670-672.

［29］赵晓虹，赵建华，高成杰，等.舒芬太尼与芬太尼预处理预防依托咪酯全身麻醉诱导后肌阵挛的效果比较［J］.上海医学，2009，32（11）：1011-1013.

［30］李超，李恒.新型阿片类药物对依托咪酯致肌震颤的效果观察［J］.广东医学，2012，33（16）：2493-2495.

［31］孙艳红，刘海梅，赵芸慧，等.依托咪酯麻醉诱导期对血流动力学及不同给药顺序对肌阵挛的影响［J］.中国医科大学学报，2010，39（12）：1058-1060.

［32］He L，Ding Y，Chen H，et al.Butorphanol pre-treatment prevents myoclonus induced by etomidate：a randomized，double-blinded controlled trial［J］.Swiss Med Wkly，2014，144：w14042.

［33］任杰，兰萍，袁瑞梅.布托啡诺预处理对依托咪酯全麻诱导时诱发肌阵挛的影响［J］.山东医药，2013，53（48）：58-60.

［34］闫振亚，郭国建，田济涛.预注布托啡诺对依托咪酯在全麻诱导时导致肌阵挛的影响［J］.中国医学创新，2015，12（2）：32-35.

［35］Lv Z，Fang J，Zhu J，et al.Intravenous dezocine pretreatment reduces the incidence and intensity of myoclonus induced by etomidate ［J］.J Anesth，2014，28（6）：944-947.

［36］He L，Ding Y，Chen H，et al.Dezocine pretreatment prevents myoclonus induced by etomidate：a randomized，double-blinded controlled trial［J］.J Anesth，2015，29（1）：143-145.

［37］张擎，何亮，刘存明.地佐辛对依托咪酯诱发肌阵挛的预防效果［J］.江苏医药，2014，40（21）：2601-2603.

［38］吴文华，周脉涛.地佐辛预处理对依托咪酯脂肪乳剂诱导肌阵挛和苏醒质量的影响［J］.职业与健康，2012，28（23）：3007-3008.

［39］Rosenberg MS.The File-drawer problem revisited：a general weighted method for calculating fail-safe numbers in meta-analysis ［J］.Evolution，2005，59（2）：464-468.

［40］Malik VS，Hu FB.Sugar-sweetened beverages and health：where does the evidence stand？［J］.Am J Clin Nutr，2011，94（5）：1161-1162.

［41］王新华，刘树孝，王景阳，等.依托咪酯引起肌震颤与脑内多巴胺受体关系的实验研究［J］.中华麻醉学杂志，1991，11（3）：147-148.

［42］徐惠芳.阿片类镇痛药的临床应用［J］.中华麻醉学杂志，2001，21（10）：599-602.

［43］Simonato M，Romualdi P.Dynorphin and epilepsy［J］.Prog Neurobiol，1996，50（5-6）：557-583.

（编辑于溪）

EffectofOpiod Pretreatmentson Etom idate Induced M yoclonus：AMeta-analysis

QIUPeng，QIUShuang，DONGYou-jing

（DepartmentofAnesthesiology，ShengjingHospital，ChinaMedicalUniversity，Shenyang 110022，China）

ObjectiveTo assess the effect of opiod pretreatment on etomidate induced myoclonus.MethodsThe pertinent literatures were searched by two independent investigators from the following electronic databases：PubMed，Cochrane Library，EMbase，VIP，WanFang Data，and CHKD.Then the meta-analysis was performed by using RevMan 5.2 and STATA 12.0 software.ResultsA total of 24 RCTs involving 2 396 patients were included for the study.Pretreatment of μ or κ-receptor agonists reduced myoclonus with RR=0.19（95%CI 0.14 to 0.27）and RR=0.22 （95%CI0.12 to0.40），respectively.ConclusionPretreatmentofopiodscan reducethe incidenceofetomidate inducedmyoclonus.

etomidate；myoclonus；opiod；meta-analysis

R614.2

A

0258-4646（2016）04-0318-06

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.04.008

辽宁省自然科学基金（2014021023）

邱鹏（1981-），男，主治医师，硕士.

董有静，E-mail：dongyj@sj-hospital.org

2015-08-28

网络出版时间：

网络出版地址