小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘有效性与安全性的系统评价

聂柳燕　赵坤　陈婷　史安臣　魏海东

小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘有效性与安全性的系统评价

聂柳燕赵坤陈婷史安臣魏海东

目的：系统评价小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘的有效性与安全性。方法：计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中国生物文献数据库（CBM）、万方数据库、中文科技期刊数据库（维普）数据库（VIP）、中国知网（CNKI），查找关于小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘的随机对照试验，检索时限均从建库至2015年10月25日。由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价质量后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入6个研究，共计560例患者。Meta分析结果显示：小青龙汤治疗咳嗽变异性哮喘总有效率优于传统治疗［RR=1.23，95%CI（1.14，1.33）P＜0.01］；亚组分析显示小青龙汤与西药联合治疗总有效率优于小青龙汤单独治疗效果［［RR=1.26，95%CI（1.14，1.40），P=0.01］，［RR=1.20，95%CI（1.08，1.34），P＜0.01］］；疗程比较发现疗程14天和28天在治疗咳嗽变异性哮喘的疗效差异不大；小青龙汤能降低不良反应发生率和复发率［RR=0.23，95%CI（0.05，0.92），P=0.04］。结论：小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘方面在有效率与降低不良反应方面优于传统西药治疗，但上述结论尚需开展更多研究予以验证。

小青龙汤；小儿咳嗽变异性哮喘；系统评价；Meta分析

【Abstract】Objective：To systematically review the clinicalefficacy and security of Xiaoqinglong Decoction in pediatric patientswith coughing variantasthma.M ethods：Databases such as The Cochrane Library，PubMed，Embase，Web of Science，CBM，Wan fang Data，VIP and CNKIweresearched for thestudiesaboutXiaoqinglongDecoction as interventions for the treatmentofcoughingvariantasthma from inception to October 25th，2015.Two reviewers independently screened literature，extracted data and evaluatedmethodologicalquality.Thenmetaanalysiswas conducted using RevMan 5.3 software.Results：A totalof6 studies involving 560 patientswere included.The results ofmetaanalysisshowed that，compared traditional treatments，Xiaoqinglong Decoction significantly improve the cure rate（RR=1.23，95%CI（1.14，1.33）P＜0.011），subgroup analysis showed that compared with Xiaoqinglong Decoction separately，Xiaoqinglong Decoction combined with western medicine significantly increased the effective rate（（RR=1.26，95%CI（1.14，1.40），P=0.01），（RR=1.20，95%CI（1.08，1.34），P＜0.01）），14-day and 28-day found no significantdifferences in effectiveness of clinical symptoms treatment，Xiaoqinglong Decoction reduce the incidence ofadverse reactionsand recurrence rate（RR=0.23，95%CI（0.05，0.92），P=0.04）.Conclusion：Xiaoqinglong Decoction hasa better curative effecton improving the cure rateand reducingadverse reaction thanwesternmedicine，due todeficienciesexisting in this research，the resultsneed high quality of randomized controlled trials to testand verify.

【Keywords】Xiaoqinglong decoction；coughing variantasthma；systematic review；meta-analysis

咳嗽变异性哮喘（cough variantasthma，CVA）是哮喘的一种特殊类型，又名咳嗽型哮喘、隐匿性哮喘或过敏性咳嗽，临床表现为持续性或慢性咳嗽，无感染表现，或经较长时间抗生素治疗无效，但使用支气管扩张剂可使咳嗽发作缓解［1］。感冒、冷空气、灰尘、油烟等因素均为CVA的诱发或危险因素。咳嗽变异性哮喘病程较长，往往超过八周，甚至长达数年，严重影响患者的生活质量。近年来，CVA发病率呈上升趋势，占慢性咳嗽的24%～33.3%［2］，是小儿慢性咳嗽的主要病因之一。

中医药治疗咳喘有悠久的历史，其中，出自张仲景《伤寒论》的小青龙汤（由麻黄、芍药、干姜、五味子、炙甘草、桂枝、半夏、细辛组成），其主要功能是解表散寒、温化水饮，作为传统中医治疗咳喘的常用方剂自汉代沿用至今；中医古籍虽无哮喘病名的记载，但《黄帝内经》中对哮病和喘病的症状、病因病机早有记载［3］。因哮必兼喘，小青龙汤所治疗的咳喘应归属于西医的哮喘范畴。临床上，小青龙汤为治疗中医寒哮证的常用方剂之一。

目前关于小青龙汤治疗咳嗽变异性哮喘的临床研究较多，文献质量良莠不齐，如何去伪存真，是目前中医发展急需解决的问题。故有必要采用循证医学的理念，系统评价的方法，对小青龙汤治疗咳嗽变异性哮喘的有效性与安全性进行综合分析。本项目按Cochrane协作网规定的系统评价方法，探讨小青龙汤治疗咳嗽变异性哮喘的疗效，旨在指导中医药的临床应用。

1　资料和方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1研究类型。小青龙汤治疗咳嗽变异性哮喘的随机对照试验或者半随机对照试验，不受语种及发表限制。

1.1.2研究对象。符合2008年咳嗽变异性哮喘防治常规（试行）、《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》［4］、全国儿童哮喘协作组制定的儿童哮喘诊断治疗、《儿科学》［5］、《中医病证诊断疗效标准》［6］中小儿咳嗽变异性哮喘的诊断标准，年龄≤12岁，病程不受限制。

1.1.3排除标准。①动物实验研究；②理论探讨及经验交流；③未提供充分原始数据并且索取无果；④综述、Meta分析等文献及摘要。

人员操作习惯和人员专业素质决定了环境监测数据的精准性，所以，定期对环境监测人员进行培训，提高自身专业素养，同时确保环境监测数据的精准性。社会经济的快速发展在一定程度上推动了环保事业的发展进程，很多创新性科学技术被广泛使用。在人才培养过程中，全面使用这类新型技术，提高监测人员的技术职能，紧跟时代发展脚步，努力提升自身的专业素质。

1.1.4干预措施。观察组：小青龙汤加减治疗或者与其他中药或者西药联用；对照组不限。

1.2结局指标分别根据文献［4-6］中临床疗效的评判:①总有效率：将显效、有效合并为总有效人数，总有效率=（显效人数、有效人数之和）/总人数；②复发率：复发率=复发人数/总人数；③不良反应。

1.3检索策略计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中文科技期刊数据库（维普）数据库、中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物文献数据库（CBM），检索时间截止到2015年10月25日。中文检索词:小青龙汤AND咳嗽变异性哮喘，英文检索词：xiaoqinglong AND Asthma。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，收集小青龙汤治疗咳嗽变异性哮喘的所有随机对照试验（RCT）。并追查纳入文献的参考文献，最终确定纳入文献。

1.4文献质量评价与资料提取由两名评价员对文献独立进行筛选、方法学质量评价和资料提取，并进行交叉核对，如遇分歧，则请第三名研究人员协助决定是否纳入。纳入文献方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具，资料提取的内容包括：第一作者姓名、发表日期、样本量、年龄、干预措施、疗程、随访时间、结局指标。

1.5统计学分析首先对纳入研究进行异质性判断，若纳入研究间有同质性（P＞0.1，I2＜50%），使用固定效应模型进行计算，若纳入研究间异质性明显（P＜0.1，I2＞50），则使用随机效应模型。采用相对危险度（RR）为统计量，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2　结果

2.1检索结果初检得到179篇文献。经逐层筛选，最终纳入6个RCT［7-12］，共560例患者。阅读全文时有5篇研究疗效评判标准与结果描述不相符，无法进行数据提取，故排除。文献筛选流程及结果见图1。

图1　文献筛选流程

2.2纳入文献基本特征6篇研究中，5篇研究来自于2013～2015年，有3个研究进行小青龙汤与西药的单独对比，其余3个研究进行小青龙汤和西药联合使用与西药的对比，2项研究治疗疗程为28天，其余4项研究为14天，所有研究均报道了治愈率和有效率，其中只有2项研究报道了不良反应。共计纳入研究对象560例，其中观察组280例。纳入研究基本特征见表1。

表1　纳入研究一般特征表

2.3纳入文献方法学质量纳入研究中，5篇纳入研究［7，9-12］均仅提及随机而未具体描述，1篇纳入研究［8］仅在摘要中提及随机，论文中未描述，所有文献均未描述具体的分配隐藏方法以及是否对实施者或患者采用盲法，均未有选择性报告偏倚，数据完整性较好。

2.4Meta分析结果

2.4.1总有效率。共纳入了6个试验［7-12］，包括560例，研究间无异质性（P=0.92，I2=0%），采用固定效应模型Meta分析，结果显示：小青龙汤在治疗咳嗽变异性哮喘总有效率方面与传统治疗相比，差异有统计学意义［RR=1.23，95%CI（1.14，1.33），P＜0.01］。见图2。

图2　小青龙汤与传统治疗的总有效率比较

2.4.2复发率。共纳入了1个试验［7］，包括62例，采用固定效应模型Meta分析，结果显示：小青龙汤在治疗咳嗽变异性哮喘降低复发率方面与传统治疗相比，差异有统计学意义［RR=0.23，95%CI（0.05，0.92），P=0.04］。见图3。

图3　小青龙汤与传统治疗的复发率比较

2.4.3亚组分析。

2.4.3.1总有效率：①小青龙汤加减与西药：共纳入了3个试验［8，10，12］，包括260例，研究间无异质性（P=0.74，I2=0%）采用固定效应模型Meta分析，结果显示：小青龙汤在治疗咳嗽变异性哮喘总有效率方面与西药相比，差异有统计学意义［RR=1.20，95%CI（1.08，1.34），P=0.01］。见图4。②小青龙汤加减+西药与西药：共纳入了3个试验［7，9，11］，包括300例，研究间无异质性（P= 0.86，I2=0%）采用固定效应模型Meta分析，结果显示：小青龙汤联合西药在治疗咳嗽变异性哮喘总有效率方面与西药相比，差异有统计学意义［RR=1.26，95%CI（1.14，1.40），P＜0.01］。见图4。

2.4.3.2疗程比较。①14d：纳入了4个试验［8，10-12］，包括368例，研究间无异质性（P=0.70，I2=0%），采用固定效应模型Meta分析，结果显示：小青龙汤在治疗咳嗽变异性哮喘总有效率方面与传统治疗相比，差异有统计学意义［RR=1.23，95%CI（1.12，1.35），P＜0.01］。见图5。②28d：纳入了2个试验［7，9］，包括192例，研究间无异质性（P=0.83，I2=0%），采用固定效应模型Meta分析，结果显示：小青龙汤联合西药在治疗咳嗽变异性哮喘总有效率方面与传统治疗相比，差异有统计学意义［RR=1.24，95%CI（1.09，1.41），P=0.01］。见图5。

2.4.4不良反应。共纳入2篇文献［8，9］，一篇文献［9］报道停药后对照组有4例肝功能异常，治疗组仅有1例肝功能轻微异常，两组比较有显著性差异（P＜0.05），另一篇文献［8］报道对照组有5例患儿出现过烦躁、嗜睡、恶心等反应，两者相比其差异极其显著。

3　讨论

咳嗽变异性哮喘是一种潜在形式的支气管哮喘。研究表明咳嗽变异性哮喘主要因为持续的气道高反应性以及气道炎症引起，是小儿慢性咳嗽中常见病因之一［13］。中医在小儿咳嗽变异性哮喘研究中进展较大，认为咳嗽变异性哮喘反复发作的特点往往与外邪侵（风、寒、燥、火）有关，即多继发于感冒之后［14］。

小青龙汤作为我国传统的中药，《伤寒论》中第四十条“伤寒表不解，心下有水气，干呕，发热而咳，或渴、或利、或噎、或小便不利、少腹满，或喘者，小青龙汤主之”［15］。小青龙汤借其解表散寒、温化水饮等功效广泛使用于小儿咳嗽变异性哮喘。

图4　亚组分析比较不同用药方式的总有效率

图5　亚组分析比较不同疗程的总有效率

目前对于小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘的研究主要集中于临床随机对照试验，但多中心大样本的研究较少，这无疑降低了研究的代表性，且并无研究对这些随机对照试验进行较为系统的评价分析，故本研究通过meta分析将多个同质独立研究的结果进行汇总以及合并分析，可以增加研究样本量，从而提高检验的效能。

本研究发现小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘总有效率优于传统治疗；亚组分析显示小青龙汤与西药联合治疗总有效率优于小青龙汤单独治疗效果；疗程比较发现疗程14天和28天在治疗咳嗽变异性哮喘的疗效差异不大；一项研究［7］发现小青龙汤与传统治疗相比，其复发率明显降低；2篇研究［8，9］报道了不良反应，小青龙汤治疗咳嗽变异性哮喘与对照组相比能明显降低不良反应的发生率，差异具有统计学意义。

本系统评价的局限性：①纳入的研究样本量较小且质量总体偏低，可能存在发表性偏移、测量偏移及实施偏移；②纳入的研究疗程较短，缺乏长期随访资料，且对不良反应的报道不够规范，可能存在安全性偏倚。因此今后的临床研究应注意：①采用充分的随机方法、分配隐藏和盲法，报告失访情况，以减少选择性、实施性、测量性、报告性等各种偏倚；②重视药物安全性监测，充分和规范报告不良反应。

当前证据表明，小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘疗效较其他治疗较好，而疗程并无差异，建议临床医生在治疗小儿咳嗽变异性哮喘采用小青龙汤的治疗方法。本系统评价为临床医生使用小青龙汤治疗小儿咳嗽变异性哮喘提供了一定的药物参考，但确切疗效仍有待于临床开展高质量的多中心、大规模随机双盲对照试验研究来证实。

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A meta-analysis of Xiaoqinglong decoction on treatment of pediatric patientsw ith coughing variant asthma

Nie Liuyan1,Zhao Kun1,Chen Ting1,Shi Anchen3,Wei Haidong2.1.The Second Clinical School of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；2.Department of Respiration，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China；3.School of Basic Medical Sciences，Lanzhou University，Lanzhou 730000，ChinaCorrespoding author:WeiHaidong,E-mail:weihd@lzu.edu.cn

A

1004-2725（2016）09-0656-06

兰州大学创新创业行动计划（项目编号：20161073001122）

730000甘肃兰州，兰州大学第二临床医学院（聂柳燕、赵坤、陈婷）；730000甘肃兰州，兰州大学基础医学院（史安臣）；730030甘肃兰州，兰州大学第二医院呼吸科（魏海东）；

魏海东，E-mail：weihd@lzu.edu.cn