BMX非受体酪氨酸激酶研究进展

胡 迎 陈旭林

（安徽医科大学第一附属医院烧伤科，安徽 合肥 230022）

BMX非受体酪氨酸激酶研究进展

胡 迎 陈旭林

（安徽医科大学第一附属医院烧伤科，安徽 合肥 230022）

BMX非受体酪氨酸激酶又称骨髓激酶X（bone marrow tyrosine kinase on chromosome X, BMX激酶），是Tec家族成员之一。它广泛表达于骨髓造血细胞、淋巴细胞、上皮细胞及内皮血管细胞和某些恶性肿瘤细胞(前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌等)，并参与炎症反应和多种细胞内信号转导，在细胞免疫、发育、增殖和凋亡过程中起着重要作用。本文对BMX激酶的结构特点及其功能简要综述如下 。

1 Tec家族激酶概述

Tec家族激酶成员有TEC (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)、BTK (Bruton’s tyrosine kinase)，ITK(interleukin-2 inducible T-cell kinase)/TSK/EMT、TXK/RLK和BMX，是第二大类非受体酪氨酸激酶家族。该家族成员结构具有高度同源性，Tec家族激酶每个成员都有C-端激酶结构域、SH2（磷酸化酪氨酸相互作用）、SH3（富脯氨酸区域相互作用）、TH结构域（Tec homology domain）由一个BH（BTK homology domain）和一到两个PRRs（proline-rich regions）组成。除了TXK/RLK激酶以外，其他成员的N-端PH结构域（pleckstrin homology domain）锚定细胞膜，并在膜上活化(图1)。TXK激酶半胱氨酸链状结构取代了N-端PH结构域，半胱氨酸链状结构棕榈酰化将TXK激酶固定于细胞膜。Tec家族激酶中TEC激酶最早被发现， TEC激酶主要在肝细胞表达，且在人肝细胞性肝癌（human hepatocellular carcinoma , HCC）中表达异常。TEC激酶还是一种促生存因子，在人中性粒细胞中TEC激酶能被胰岛素样生长因子（insulinlike growth factors-1，IGF-1）调节，通过磷脂-3肌醇（phosphoinositide 3-kinase ，PI3-K）活化[1]，并参与炎症反应和免疫反应；BTK激酶在B细胞中有关键性作用，阻断BTK激酶信号通路能改善淋巴瘤的进展和实验性关节炎[2]。在小鼠前成骨细胞MC3T3-E1细胞中，使用BTK激酶抑制剂能影响成骨细胞分化。BTK激酶通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），核转录因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB ）和蛋白激酶Cα（protein kinase Cα，PKCα）信号通路参与调节成骨细胞分化；TXK 和ITK激酶不管在正常还是恶性血液疾病中T细胞和自然杀伤细胞（natural killercell，NK细胞），都是细胞内信号调节必要分子[3]；ITK激酶主要表达在T细胞，调节T细胞受体(T-cell receptor，TCR)信号通路和辅助T细胞分化，尤其是对Th2细胞作用显著，而且对iNKT细胞发育和功能维持也有很重要的作用[4]。Qi 等[5]研究NK细胞和CDT细胞中Itk 激酶作用功能，试图在不同环境中模拟信号通路。回顾最近研究，Gomez-Rodriguez 等发现Tec家族激酶影响T细胞亚细胞群，包括Th17细胞。

图1 Tec激酶家族结构域（PH：pleckstrin homology；BH：BTK homology；TH由BH和一到两个PRRs结构域组成；SH：Src homology，SH3具有选择性，主要和富含脯氨酸区域蛋白质作用，SH2能识别特殊肽序磷酸化氨基酸残基，在信号转导有很重要的作用；kinase：激酶结构域）

Tec家族激酶催化活性中心受激酶调节结构域之外正性影响[6]。目前，对Tec家族激酶功能结构完整性还缺乏认识，这些正性信号是如何传递到激酶结构域还是一个未知数。与之前描述的结构相比，Tec家族激酶保守结构域存在一个书脊样延伸结构域（一个恒定蛋氨酸含有C-螺旋和一个恒定色氨酸含有SH2激酶连接结构），该结构域能进行组装和拆除激酶，使激酶处于活化或失活状态转换。书脊样监管结构域对维持Tec家族激酶活性至关重要。

Tec激酶家族SH3结构域的动力学研究表明, SH3 (Src Homology 3)结构域是一个很重要的调节结构域，许多信号蛋白的分子结构中都含有SH3结构域[7]。类似Src家族激酶，两家族 SH3结构域具有一定序列相似性，都是形成以β链为核心的保护性结构，但是根据序列同源性显示 BMX激酶的 SH3结构域不是标准化结构。氢交换质谱（HX MS）和荧光光谱学显示BMX激酶的SH3结构域是独一无二的结构。BMX激酶的SH3结构域似乎没有结构，验证了非结构化一说。BMX激酶的SH3结构域仍然存在，在一定背景下展开有更大的BMX-SH3-SH2双重分子结构。富脯氨酸多肽没有添加到BMX-SH3-SH2结构域，在一定背景下BMX-SH3-SH2结构域的SH3光谱并没有观察到变化。极可能的是，BMX激酶的SH3结构域需要肽和SH2必须同时存在，共同形成一个相当稳定的结构。总而言之，通过核磁共振、荧光光谱法和氢交换质谱的数据显示，BMX激酶SH3结构域处于未折叠状态。

2 BMX激酶的结构特点

BMX是1994年从人骨髓来源cDNA库中克隆分离到的一种新基因，位于Xp22.2染色体区域DXS197和DXS207之间，编码一种80 kD非受体酪氨酸激酶，是Tec家族激酶的第5位成员，BMX激酶也称为上皮/内皮细胞激酶（ETK）。BMX激酶基本结构： C-端激酶结构域、SH3结构域、SH2结构域和N-端羧基残基激酶结构域[8]，没有PRRs区域。BMX基因与BTK基因关系最为紧密，均位于X染色体，BMX基因编码由675个氨基酸构成的蛋白质，而该蛋白与BTK基因编码的蛋白70%相近。BTK、ITK和TXK在骨髓细胞系中选择性表达，而BMX激酶和TEC激酶广泛表达于体细胞在细胞的分化、增殖和代谢中也有很重要的作用（如在上皮细胞和心脏内皮细胞参与缺血和血压调节的过程中起作用）。BMX激酶在髓系造血细胞-粒细胞和单核细胞中也有表达，而上皮细胞、粒细胞和单核细胞都是炎症反应的重要细胞，因此炎症反应发生与BMX激酶有密不可分的联系。

研究表明，BMX激酶在多种类型细胞均有大量表达，而且能被细胞内磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）和Src激酶激活[9]。BMX激酶也在多种病理状态中起着重要的作用，包括局部缺血时调节微动脉和淋巴管生成[10]。研究表明，BMX激酶缺乏的上皮细胞受到血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）刺激后，细胞外信号调节激酶如Erk激酶修复上皮细胞磷酸化，证明了BMX激酶导致血管内皮生长因子信号转导。此外，BMX激酶也被证实在恶性胶质母细胞瘤干细胞和一些实体肿瘤（前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌）均表达异常[11]，参与肿瘤的生长、转化、浸润和转移。

3 BMX激酶功能

3.1 BMX与肿瘤 TEC激酶家族与肿瘤关系密切。Mano等在1990年研究肝细胞癌时发现了Tec家族激酶的TEC激酶。BMX激酶在上皮细胞和前列腺癌细胞中均有表达。BMX激酶可以刺激神经肽，并且BMX激酶活性对产神经肽雄性激素非依赖性前列腺癌有非常重要的刺激作用。BMX激酶也被证实在恶性胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells，GSCs）中表达异常[12]，并且在与恶性胶质母细胞瘤干细胞相关的非干细胞和神经前体细胞中差异性表达。BMX激酶能活化恶性胶质母细胞瘤信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT3）而不影响正常神经干细胞或祖细胞（normal neural stem/progenitor cells，NPCs），并且通过活化STAT3信号通路来维持自我更新并能诱发恶性胶质母细胞瘤干细胞的致瘤能力。STAT3是恶性胶质母细胞瘤一个关键信号节点，BMX基因敲除能强烈抑制STAT3信号通路活化，同时抑制恶性胶质母细胞瘤GSC转录因子表达和颅内恶性胶质母细胞瘤衍生肿瘤（GSC-derived）生长。BMX激酶活跃有助于肿瘤血管生成和肿瘤生长[10]，而且在癌症的起始、转化、发展和转移有着重要作用。

2014年Zhuang等[13]研究证实ETK/BMX在肾癌组织及细胞系中表达，并发现ETK表达与肿瘤的临床分期、分级、转移和生存时间有相关性。免疫组织化学显示，ETK/BMX在肾细胞癌中高表达，并且在与肾细胞癌临床分期、分级和转移呈正相关。同时，患者总体生存时间显示，ETK/BMX高表达患者的生存时间明显短于低表达患者。此外，下调ETK/BMX能显著抑制肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）细胞的生长、迁移、侵袭，并且能促进细胞凋亡，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和STAT3的表达也明显下降。然而ETK/BMX激酶在肾细胞癌中的表达机制仍不清楚。BMX激酶是一个影响肿瘤预后的潜在因素，可以作为药物治疗目标，进行靶向治疗。2014年Xu等[14]通过基因融合技术，融合出一种新基因BMX-ARHGAP，可以作为胃贲门腺癌的生物标记物。

3.2 BMX与炎症 炎症反应发生迅速，常由微生物和组织损伤等原因引起。有研究表明，炎症时BMX激酶调节组织释放细胞炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和IL-6等[15]。BMX激酶通过脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）作用于Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）介导炎症反应，最终导致炎症反应和脓毒血症的发生。TLR4信号通路又分MyD88依赖和非依赖途径，MyD88依赖途径通过作用p38有丝分裂原激活MAPK、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和哺乳动物的NF-κB，这条通路最终导致炎症细胞因子包括TNF-α和IL-1β的释放。BTK和TEC激酶调节几种类型原代小鼠巨噬细胞TLR信号的研究结果表明，在许多类型髓系细胞依赖信号通路中，TLR信号通路激活需要Tec激酶（BTK、TEC和BMX），所以TEC家族激酶对于调节免疫受体和TLR有至关重要的作用[16]。Tec激酶家族成员（BTK，TEC，BMX）在单核细胞和巨噬细胞均有表达，并且在不同细胞亚群中表达水平不一样。

3.3 BMX与创伤 BMX激酶有调节免疫功能的重要功作用，BMX激酶通过参与细胞信号通路发挥免疫调节作用，如BMX激酶与淋巴细胞表面抗原、G蛋白偶联受体和整合素分子相互作用。ETK/BMX激酶在 上皮细胞、淋巴细胞、造血细胞中均有表达，可被细胞外刺激因子（如细胞因子、细胞活素类、细胞外基质和激素）激活。大多数文献中以BMX激酶作为一种凋亡调节因子和癌细胞生长因子，其细胞特异性功能特点是BMX激酶在多种癌细胞中均有表达。BMX激酶与创伤也关系密切，神经损伤后ETK/BMX被激活，而抑制ETK/BMX激酶活化，能防止大脑缺血性神经退化[17]。研究还表明，BMX激酶对于缺血性脑损伤在损伤部位的血管生成和炎症细胞招募至关重要[18]。此外，BMX激酶还能调节TLRs诱导IL-6的产生，IL-6与创伤性脑损伤密切相关。动物模型研究显示，BMX激酶的表达水平与创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）程度呈正相关，提示BMX激酶可作为神经创伤生物标志物[19]。BMX激酶可以刺激神经肽产生，并且该激酶活性不仅对产神经肽雄性激素非依赖性前列腺癌非常重要，而且还有显著致神经损伤作用。BMX激酶在大脑皮质神经元表达，并且通过酪氨酸磷酸化作用于缺血性脑损害。Tec激酶抑制剂LFM-A13可以降低BMX激酶活性和减轻缺血性脑损伤的严重程度。BMX可以成为预测轻度创伤性脑损伤（mild traumatic brain injury）后眩晕症状加重的血清学指标，有助于评估临床眩晕症状的严重程度。BMX基因多态性对轻度创伤性脑损伤的临床症状方面也有影响，轻度创伤性脑损伤有临床眩晕症状的患者与健康人群相比，其血清 BMX激酶水平更高。若轻度创伤性脑损伤患者前3周血清BMX激酶水平增高，则其眩晕症状在创伤后6周有加重倾向，但是BMX激酶对眩晕症状的敏感性和特异性一般。BMX激酶与缺血性脑损伤之间的关系，为临床发现创伤后脑损伤眩晕症状加重提供了新的血清学观察指标。

3.4 BMX与心血管疾病及心脏重塑 BMX激酶在心肌肥厚和重塑中起着重要作用[20]。心肌肥厚伴随着各种形式心脏病，包括缺血性心脏病、高血压、心脏衰竭和瓣膜性疾病等，心肌肥厚增加了这些疾病的发病率和病死率，影响生活质量。日常饮食中，食物中摄入钠和钾能调节内皮细胞内磷脂酶（PhospholipaseC-γ，PLC-γ1）和BMX激酶水平[21]，但高盐饮食是心血管疾病发病的危险因素之一。敲除小鼠BMX基因可以影响动脉非受体酪氨酸激酶表达，能够抑制小鼠心肌肥厚。相较于野生型小鼠，BMX基因缺失和BMX激酶灭活的小鼠，血管紧张素AngⅡ诱导小鼠心肌肥厚的作用显著减弱。使用BMX激酶抑制剂也是一种可行的治疗方法，可对心肌肥厚进行有效干预。在胚胎早期，BMX激酶主要介导动脉内皮细胞信号转导。在人类心肌细胞，BMX mRNA很少表达或几乎不表达，但在心内膜和大血管内皮细胞表达丰富，BMX激酶在内皮细胞和心肌细胞间起桥梁作用，通过血管紧张素Ⅱ刺激血管内皮细胞使BMX激酶磷酸化增多，而BMX基因沉默抑制下游STAT3信号通路，这与心肌肥厚发生相关。BMX激酶活性是血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥厚的必要条件。这些结果表明，内皮BMX激酶提供了一个减慢心肌肥厚的发展的治疗方向。

4 BMX抑制剂

Tec家族激酶抑制剂的研究进展非常迅速，成为治疗癌症的有效方法之一。BMX激酶参与恶性胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤的发生发展。BMX激酶成为治疗恶性肿瘤的靶目标[22]，是因为BMX激酶参与肿瘤上皮细胞和内皮细胞迁移及血管形成，因此可以通过靶向抑制BMX激酶控制肿瘤细胞的转移和肿瘤血管形成。肿瘤抗血管生成疗法配合放疗或与化疗药物敏化剂联合应用于临床，可达到抑制肿瘤生长的目的。Pharmacyclics, Avila Therapeutics等公司相继研发出BMX激酶抑制剂，并已申请专利。目前临床阶段已知，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor）抑制剂可以不可逆抑制BMX激酶。Tec家族激酶和Her家族结构中均含某种稀有半胱氨酸结构，而不可逆Her/ ErbB受体抑制剂能通过结合这种稀有半胱氨酸结构抑制Her家族，所以也能抑制Tec家族激酶，并且对BMX激酶抑制效应尤为强烈。表皮生长因子受体抑制剂如CI-1033不可逆修饰Cys496，能抑制BMX激酶。这种交叉抑制作用的发现，对于临床治疗方法的研究有重大意义。

BMX-IN-1[23]是通过共价修饰Cys496而得到的一种有效、有选择性和能不可逆抑制BMX激酶的抑制剂。两位数微摩尔浓度BMX-IN-1能抑制Tel-BMX-transformed Ba/F3细胞增殖，而个位数微摩尔浓度BMX-IN-1就能抑制前列腺癌细胞株的增殖。研究使用筛选组合激酶抑制剂的策略，发现变构Akt抑制剂MK2206联合BMX抑制剂，两者共同使用能有效增强BMX抑制剂抑制前列腺癌细胞增殖的效能。Ibrutinib是一种高效共价抑制BTK的激酶抑制剂[24]，Ibrutinib (PCI-32765) 共价抑制作用很强，同样也能抑制BMX激酶和Tec家族其他成员。Ibrutinib通过作用B细胞受体信号通路，降低B细胞活性和诱导B细胞凋亡。BCR（the B-cell receptor）下游激酶是B细胞生存和细胞增殖的关键蛋白，而上调BCR信号通路是慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocytic leukemia ,CLL）和一些亚型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma ,NHL）发生的病理生理学基础。BTK激酶突变、功能丧失会导致人类疾病X染色体连锁丙种球蛋白缺乏症，亦称Bruton’s丙种球蛋白缺乏症，并且引起γ球蛋白缺失和增加感染风险。临床前研究显示，Ibrutinib与BTK激酶结合能力强表现出高亲和力，并能处理早期CLL细胞，终止BCR下游促细胞生存信号，降低早期促细胞生存因子释放，逐步诱导CLL细胞凋亡。临床研究发现在许多恶性血液病治疗中，Ibrutinib能够被患者良好耐受，并且具有抗肿瘤活性，特别对CLL和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）作用显著[25-26]。

目前已探索出一种小分子双重抑制剂CTN06，通过靶向作用于前列腺癌细胞的BTK、ETK /BMX激酶抑制其活性[27]，从而治疗PC3和其他类型前列腺癌。随着BTK/ETK信号衰减，CTN06能有效杀灭癌细胞，而不影响正常上皮细胞。CTN06相比常用抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂，其杀伤癌细胞的能力更强。CTN06能使前列腺癌细胞发生细胞凋亡和细胞自噬，并且是化疗药多西紫杉醇的肿瘤敏化剂。在PC3细胞迁移实验中，用抑制剂CTN06刺激PC3细胞16 h后，不仅可以抑制该细胞的生长，还可以抑制该细胞的迁移[27]。判断CTN06 可以抑制人前列腺癌细胞转移情况。CTN06的抗癌效果，还需建立一个PC3异种移植小鼠模型，进行小鼠体内试验，来进一步验证。

目前人们了解到的BMX激酶参与机体正常代谢和病理情况的研究内容还是冰山一角，仍有许多BMX激酶参与的疾病发病机制和代谢原理不清楚。因此，在今后的研究中，除了要了解Tec家族激酶共性以外，还应进一步研究每一个成员的新特点，发现新功能，创造出新的治疗方法。BMX激酶结构的完整性和功能作用，还需要大量基础性和临床性试验研究来揭示，以便为肿瘤、炎症、创伤、免疫和心血管疾病等病理过程的细胞分子机制的阐明和相关疾病防治提供更好的理论依据和基础。

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2016-06-03)

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03. 018

国家自然科学基金资助项目（81372050）；

陈旭林，主任医师（E-mail: xulinchen@126.com）