围孕期补充叶酸的益处及疑惑

胡晓吟，陈　蓉

(1.重庆市妇幼保健院妇产科，重庆，400013；2中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京 100730)



【围产医学研究】

围孕期补充叶酸的益处及疑惑

胡晓吟1，陈蓉2

(1.重庆市妇幼保健院妇产科，重庆，400013；2中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京 100730)

目前叶酸对围孕期的重要作用已得到广泛关注，但对于围孕期补充叶酸的益处、安全性等方面仍存在一些疑惑。本文简要综述了叶酸对先天畸形和妊娠结局的影响，叶酸补充的推荐剂量，体内叶酸状态监测以及补充叶酸对肿瘤、维生素B12缺乏和双胎的影响，为围孕期妇女补充叶酸提供参考。

叶酸补充;先天畸形;妊娠结局;不良影响

[Abstract]Nowadays people have paid great attention to folic acid supplementation for periconceptional women. But there are still a lot of douts about the benefits and security of folic acid supplementation. This article reviewed the effects of folic acid on congenital malformations and other pregnancy outcomes, recommended dosage for folic acid supplementation, assessment of folic acid status and the arguments about the potential adverse effects of folic acid supplementation on cancer, vitamine B12 deficiency and multiple pregnancy.

[Key words]folic acid supplementation; congenital malformations; pregnancy outcomes; adverse effects

叶酸属于水溶性B族维生素，又名蝶酰谷氨酸，是由喋呤啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸等组成的化合物，是人体不可缺少的营养元素之一，在胚胎发育、人体生长、新陈代谢等过程中发挥着重要作用。人体自身细胞不能合成叶酸，需要从食物中摄取。叶酸是体内重要的甲基供体，可使蛋氨酸代谢产物同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸，从而降低同型半胱氨酸的水平；而体内高同型半胱氨酸可致血管内皮细胞损伤，是引起神经管缺陷、妊娠期高血压病、复发性流产等不良妊娠结局的危险因素。目前叶酸对围孕期的重要作用已得到广泛关注，但对于围孕期补充叶酸的益处、安全性等方面仍存在一些疑惑。本文就其进行综述，以期阐明叶酸补充的有效性和安全性，为围孕期妇女补充叶酸提供参考。

1补充叶酸的益处

1.1预防胎儿神经管畸形等先天畸形

神经管畸形(neural tube defects，NTDs)是一种常见的先天畸形，主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊膜膨出、脊柱裂等，约占所有出生缺陷的30%，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。叶酸参与人体的氨基酸与核酸合成，可促进红细胞的生成，并有效促进细胞的分化、成长、修复及防御作用。多项研究均表明，以神经管畸形、唇腭裂等为主的多种出生缺陷与妇女孕早期体内叶酸缺乏存在着病因学联系[1]。叶酸缺乏在妇女中十分常见，在中国神经管畸形高发区孕早期妇女血浆叶酸缺乏率为43.8%，红细胞叶酸缺乏率为35.0%；神经管畸形低发区孕早期妇女血浆叶酸缺乏率为3.4%，红细胞叶酸缺乏率为3.0%[2]。 所以在围孕期补充叶酸具有重要意义。孙喜红等于2009年研究表明，在叶酸服用率可以得到保证的情况下，增补叶酸能降低神经管畸形初发和复发的风险，其预防率基本在70%以上。早在1999年Berry等研究发现育龄妇女每天补充0.4mg叶酸，可使神经管畸形儿出生率在中国北方神经管畸形高发区(5‰～6‰)下降79%，南方神经管畸形低发区(1‰)下降4l%。

神经管的闭合发生在胚胎发育的第3～4周，叶酸缺乏可能导致神经管未能闭合从而出现以脊柱裂和无脑儿为主的神经管畸形。通常补充叶酸至少4周后体内的叶酸缺乏状态才能得以纠正，所以建议最好从孕前3个月开始补充叶酸，至少从孕前1个月开始补充。

此外，围孕期补充叶酸还可预防其他先天畸形的发生。有证据显示围孕期补充含叶酸的复合维生素可预防先天心脏畸形、唇腭裂等先天畸形[1]。虽然单用叶酸没有直接证据，但间接证据显示，使用叶酸拮抗剂的妇女中胎儿先天心脏畸形发生率达7.7%，而同时补充含叶酸的复合维生素后胎儿先天心脏畸形的风险下降到1.5%。国内学者报道孕前3个月开始补充叶酸可使先心病发生危险性下降[3]。但也有病例对照研究未发现怀孕前后补充叶酸影响大动脉转位以及其它主动脉干缺陷的危险性。有研究表明大剂量叶酸(6mg/d)可预防口面裂畸形的发生(25%)[1]。Czeizel等于2005年研究表明孕前开始大剂量叶酸(6～9mg/d)可预防唐氏综合症的发生(60%)，具体的机制目前尚不清楚，可能与叶酸缺乏引起染色体不分离有关。

1.2叶酸补充对其他妊娠结局的影响

关于叶酸补充对新生儿出生体重、胎盘重量及孕周的影响，不同研究结果差异较大，有些观察性研究认为孕期补充叶酸能增加新生儿出生体重及胎盘重量，延长孕周，而有的研究认为无影响。2012年Fekete等[4]发表了一篇系统评价，结果认为叶酸补充与新生儿出生体重呈正相关(P=0.001)，叶酸摄入量每增加2倍，出生体重增加2%；然而叶酸补充并不能明显增加胎盘重量及延长孕周。Lassi等[5]的研究结果与此类似：补充叶酸对平均出生体重有利，对早产、死胎及新生儿死亡无影响，此外，还可减少巨幼细胞贫血的发生。

有报道认为孕期补充叶酸可降低妊高征的发生率。高树生等2001年进行了一项随机对照实验(randomized controlled trial，RCT)，叶酸组175例，从孕9～20周起每天补充2.5mg叶酸，对照组185例不给予任何干预，结果显示叶酸组妊高征发生率3.4%，对照组妊高征发生率9.1%，差异有统计学意义(P<0.05)。分析认为血管内皮细胞损伤是妊高征发病的关键环节之一。同型半胱氨酸在金属离子介导下自身氧化生成过氧化物及氧自由基，会损伤血管内皮细胞的结构和功能。在高同型半胱氨酸血症患者可以观察到血清叶酸与同型半胱氨酸存在明显负相关。可以推测，妊娠期叶酸缺乏，将导致不同程度的高同型半胱氨酸血症，并与内皮损伤有关，进而导致妊高征的发生。因此，孕期口服叶酸制剂可能是预防妊高征的有效方法之一，但这一观点尚需进一步证实。

2叶酸补充的疑惑

2.1叶酸补充剂量

围孕期妇女服用叶酸剂量基本上为0.4mg/d，该剂量是否为最佳剂量尚有待进一步研究。李云峰等2009年研究认为预防神经管畸形的效果与服用叶酸的剂量在一定范围内(0.4～5mg)呈正相关，服用叶酸0.4mg/d可使NTDs发病率降低36%，而服用5mg/d可以使发病率降低85%。该研究只表明服用一定剂量的叶酸对NTDs有重要的影响，没有对服用叶酸的妇女本人及其后代的疾病或不良体征的发生作出统计。所以还需要长期跟踪研究，进行详细的记录和论证。另外，临床上在利用叶酸预防除NTDs之外疾病的时候，还要充分考虑叶酸的潜在危害及可能带来的副作用。

目前国内建议孕期叶酸额外的补充量为0.4～0.8mg/d，但既往生育过神经管畸形胎儿的孕妇应将叶酸补充剂量增加至4mg/d。目前美国的建议是:①对于胎儿神经管缺陷高风险的孕妇(例如个人或家族中有神经管缺陷史、前一个胎儿是神经管缺陷、服用抗惊厥药物)，孕前应每日补充4～5mg叶酸；②对于其他的育龄期妇女，应在孕前至少2～3个月每日补充0.4～1mg叶酸并一直延续到妊娠期、 产后期[6]。目前加拿大的建议是要根据夫妻双方的人口学特征、生活方式以及育有结构异常胎儿先天风险不同而变化(见附表)[7]。

附表　加拿大孕期叶酸及多种维生素补充推荐

2.2体内叶酸状态的监测

叶酸有益于公众健康，伴随人们认识的增进，对体内叶酸状态的监测也越来越受关注。目前使用的叶酸参考值依据预防巨幼细胞贫血制定，而预防NTDs需要的叶酸量更大。血浆和血清叶酸浓度容易受近期饮食、生理状况等因素影响，而红细胞内叶酸浓度却相对稳定，更能体现体内叶酸状态，与出生缺陷的关系更密切。然而对于叶酸参考值的确定缺乏高质量的证据。根据2015年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发表的指南[8]，红细胞内叶酸水平>400ng/m L(906 nmol/L)，NTDs发生风险最低；该参考值可作为衡量育龄妇女叶酸缺乏状态的指标，但不能预测单个个体发生NTDs的风险；血清叶酸浓度与红细胞内叶酸浓度的关系尚不明确，如果要以血清叶酸浓度衡量人体叶酸状态首先需要明确血清叶酸浓度与红细胞叶酸浓度的关系，然后再以红细胞内叶酸浓度参考值来确定适宜的血清叶酸浓度参考值。

2.3选择叶酸还是含叶酸的复合维生素

Czeizel等[1]总结了围孕期补充叶酸及含叶酸的复合维生素对预防神经管畸形及其他先天畸形的作用。通过RCT和队列研究均表明含叶酸和其他B族维生素的复合维生素可预防约90%的神经管畸形，而单用高剂量叶酸可预防71%，单用低剂量叶酸可预防41%～79%的神经管畸形。此外，补充除叶酸外的其他维生素可使NTDs的复发率降低40%，接近统计学意义。同时，与单纯补充叶酸相比，含叶酸的复合维生素能降低其他先天畸形，如心血管畸形、泌尿道畸形和肢体缺陷的发生。随机临床实验证明孕期补充复合维生素可使NTDs之外的出生缺陷率降低47%[9]。总之，复合维生素较单一叶酸降低总的出生缺陷率更为有效。关于复合维生素对妊娠结局的影响，Batool等发表的一篇系统评价认为与单纯补充叶酸相比，补充含叶酸的复合维生素可降低9%的小于胎龄儿的发生[10]。

2.4补充叶酸可能的不利影响

2.4.1叶酸补充是否增加肿瘤发生

叶酸在细胞分裂和生长中具有重要作用。叶酸是嘌呤和嘧啶合成的辅助因子， 是DNA合成所必需的，对于DNA损伤修复也非常重要。流行病学的研究证明，提高叶酸的摄入量或者增加其血液浓度，可以预防多种类型的癌症发生。

近年来有研究报道叶酸补充可能增加前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌等肿瘤发生风险。但最新发表的研究否定了上述观点。 Vollset等[11]于2013年发表的Meta分析显示：在平均5年的治疗周期中，叶酸补充剂不显著增加或降低患者的癌症发生率。该研究共纳入13项大规模RCT研究，受试者共49 621名。应用叶酸的时间为1.8～7.4年，平均5.2年。12项研究评估常规剂量叶酸的疗效，受试者每日服用叶酸0.5～5mg，其血清叶酸浓度为安慰剂组的4倍；1项研究评估大剂量(40mg/d)叶酸的疗效，受试者血清叶酸浓度升高了100倍。服用叶酸补充剂的受试者所有类型癌症的总发生率为7.7%，而安慰剂组为7.3%。延长治疗时间或增加叶酸剂量，也不影响癌症总体发生率。该研究结果表明，叶酸补充剂对癌症总体发生率无显著影响。叶酸补充剂对结直肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等特定部位癌症的发生率也无显著影响。 Qin等[12]Meta分析包含15项RCT研究，结论认为：叶酸不增加结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤的发生率，而且降低黑色素瘤发生。

2.4.2叶酸补充与维生素B12缺乏。

有研究认为补充叶酸会使血液中叶酸含量明显增加，从而掩盖维生素B12缺乏的早期表现而产生神经系统损害[9]。依据有以下几点：有病例研究报道维生素B12缺乏的患者补充叶酸，导致或加重神经系统损害。其次，动物实验发现与对照组相比，维生素B12缺乏者补充叶酸将加速神经系统损伤。再则，已证实维生素B12与叶酸在代谢过程中存在相互作用。因此，建议成人叶酸补充每天不超过1mg。但这种理论上的危险性并没有被证实。Mills等于2003年研究发现，尽管食物强化后叶酸暴露显著增加，但人群中低维生素B12水平但不贫血患者的比例并没有增加，因此可以推断叶酸强化并不会掩盖维生素Bl2缺乏的临床表现。

2.4.3补充叶酸是否增加多胎发生

妇女增补叶酸可能增加多胎妊娠危险性的报道最初来自于匈牙利的一项叶酸预防胎儿神经管畸形的随机对照试验。多胎可增加早产、低体重儿、围生期死亡和妊娠期并发症的危险，因此补充叶酸与多胎的关系也备受关注。有研究认为上述研究没有排除促排卵药物的使用及辅助生殖技术的影响，在排除了这些影响因素及校正孕妇年龄、种族后，发现叶酸强化与多胎发生率无相关性。Czeizel 等于2004年研究认为孕前及孕后增补叶酸可能通过提高双胎存活率而增加双胎出生率，是否增加双胎的发生尚不肯定。

综上所述，叶酸可有效预防神经管畸形等先天畸形的发生并降低其危害性，对改善巨幼细胞贫血，增加胎儿体重也有益，但对其他妊娠结局的影响尚缺乏有力证据。与单纯补充叶酸相比，补充含叶酸的复合维生素对预防总的出生缺陷及降低小于胎龄儿更为有效。虽然大剂量叶酸对人体的危害并未被证实，但最有效且合理的叶酸补充范围尚需进一步研究，但对于年轻人，普遍认为≤1 mg/d是安全的。

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[专业责任编辑：吕淑兰]

Benefits and doubts about folic acid supplementation for periconceptional women

HU Xiao-yin1, CHEN Rong2

(1. Department of Obstetrics and Gynecology, Chongqing Obstetrics and Gynecology Hospital, Chongqing 400013, China;2.Department of Obstetrics and Gynecology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China)

2016-07-15

胡晓吟(1982-)，女，主治医师，硕士研究生，主要从事妇科内分泌研究。

陈蓉，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.02.044

R715.5

A

1673-5293(2016)02-0276-03