基于体素分析技术在肝豆状核变性MRI研究中的应用价值

汤岚凤，王安琴，王　敏，姜　曼，武红利，李传富

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230000；2.安徽中医药大学第一附属医院影像中心，安徽 合肥 230000）



论著

基于体素分析技术在肝豆状核变性MRI研究中的应用价值

汤岚凤1，王安琴1，王敏1，姜曼1，武红利1，李传富2

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230000；2.安徽中医药大学第一附属医院影像中心，安徽 合肥 230000）

目的：探讨基于体素分析（voxel-based analysis，VBA）图像方法在肝豆状核变性（Wilson's disease，WD）MRI研究中的应用价值。方法：通过34例WD患者和30例健康志愿者的定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）和DTI数据的VBA组间比较，检出WD患者大脑铁沉积及各向异性指数（FA）值异常的脑区，分析这种方法与常规基于ROI方法研究的优势与不足。结果：WD患者较正常人，双侧丘脑、双侧豆状核、双侧尾状核、双侧红核、双侧黑质、双侧颞叶、右侧岛叶和左侧顶下小叶等脑区的铁沉积含量增加，部分白质等脑区的铁沉积含量减少；双侧丘脑的背外侧核和腹外侧核、双侧豆状核、双侧尾状核及双侧红核等脑区的FA值升高，双侧丘脑内侧核及白质等脑区的FA值降低。结论：VBA图像方法具有能够发现未知区域病变、病变区域精确定位，以及研究客观等方面的优势，是一种很有价值的WD的MRI研究方法。

基于体素分析；肝豆状核变性；磁共振成像

［Abstract］Objective：To explore the application value of voxel-based analysis（VBA）in MRI study of Wilson's disease. Methods：34 patients with WD and 30 cases of healthy controls were recruited for the QSM study and DTI study.With voxel-based analysis，the iron deposition and FA value of WD patients were compared with the control group in order to find the changed brain areas in patient group.These areas were further compared with common ROIs used in conventional MRI studies to investigate the VBA efficiency of pathology detection.Results：Compared with the control group，the patient group demonstrated significantly increased iron deposition in bilateral thalamus，lentiform nucleus，caudate nucleus，red nuclears，substantia nigra，temporal lobe，as well as right insula and left inferior parietal lobule，while decreased iron deposition was found in some white matter areas.The patient group showed significantly increased FA value in bilateral dorsal lateral and ventral lateral nucleus of thalamus，lentiform nucleus，caudate nucleus and bilateral red nucleus.while significantly decreased FA value was demonstrated in bilateral medial thalamic nucleus and widespread areas of white matter.Conclusion：With the method of voxel-based analysis，not only the conventional lesion areas are detected，but some brand new areas of abnormality are also found.Futhermore，this method could provide more detailed and precise anatomical information and overcome the weakness of conventional method of manually drawing ROI.Therefore，it is concluded that VBA is a valuable method in Wilson's disease study of MRI.

［Key words］Voxel-based analysis；Hepatolenticular degeneration；Magnetic resonance imaging

常规的颅脑MRI研究方法多手工绘制ROI以确定相应ROI在患者与正常人之间是否存在差异。但手工绘制ROI易受主观因素及先验知识的影响，重复性较低，且难以全面分析病变的细节特征，特别是对一些常规影像学表现不明显且可能累及全脑的非局灶性病变。基于体素分析（voxel-based analysis，VBA）图像方法是一种基于图像配准技术的全脑分析方法，目前多用于fMRI研究中。该方法无需先验假设条件，将全脑作为一个整体，通过图像配准对2组数据进行逐一体素比较，从而得出客观且全面的分析结果［1］。本文以肝豆状核变性（Wilson's disease，WD）患者的定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）和DTI数据为研究对象，介绍VBA的处理方法与步骤，并探讨该方法在WD的MRI研究中的优势及不足。

1　资料与方法

1.1一般资料选取安徽中医药大学第一附属医院WD患者34例作为研究组，男21例，女14例，年龄17～45岁，平均（26.94±6.98）岁；选取年龄匹配的健康志愿者30例作为对照组，男15例，女15例，年龄19～48岁，平均（26.2±5.62）岁。所有受试者均为右利手且无WD之外的其他神经系统疾病，无幽闭恐惧症及其他MRI禁忌证并签署知情同意书。

1.2仪器与方法实验在安徽中医药大学第一附属医院影像中心MRI室完成，使用GE MR750 3.0 T超导型MRI扫描仪和8通道头部线圈进行扫描。扫描数据包括3D解剖数据、QSM数据及DTI数据。3D解剖数据采用T1-3D BRAVO序列，扫描范围覆盖全脑，扫描参数：TR/TE 8.2 ms/3.2 ms，翻转角12°，分辨率256×256，FOV 256 mm×256 mm，层厚1 mm，层数166层。QSM采用ESWAN序列扫描，扫描参数：TR/TE 53.1 ms/4.5 ms，翻转角15°，分辨率 416×320，FOV 240 mm×240 mm，层厚2 mm，层数70层。DTI采用SESS-EPI序列扫描，扫描参数：TR/TE 4 800 ms/ Minimum，分辨率128×128，FOV 240 mm×240 mm，层厚3 mm，层数45层，扫描包括3个b值（0、1 000、2 000 s/mm2），15个方向，仅对b值为0和1 000 s/mm2的数据进行处理。

1.3数据处理

1.3.1数据预处理采用MDEI（http：//weill.cornell. edu/mri/pages/qsm.html）软件包对ESWAN序列采集的数据进行处理得到QSM数据［2］。采用DKE软件包（http：//www.nitrc.org/projects/dke）对SESS-EPI序列扫描得到的数据进行处理得到DTI的各向异性指数（FA）数据［3］。

1.3.2空间标准化为了实现不同个体数据之间体素的比较，首先需将每一个体的数据“空间标准化”，即把每一个体MRI数据通过几何变换，映射到一个标准的立体空间（标准模板空间：基于多位人脑数据所构建的平均信号强度图像空间），使这些数据相应的解剖结构在空间上一一对应。常用的空间标准化模板包括 Talairach空间的 TT模板、MNI空间的MNI模板等。用于QSM和DTI图像数据的分辨力较低，不能直接与模板进行数据标准化。本文先将3D解剖图像配准到MNI模板，使得3D图像标准化，再将这一标准化参数应用到QSM和DTI图像数据。本文采用1 mm MNI152模板。

1.3.3数据平滑为尽量降低图像噪声或伪影对VBA处理结果的影响，一般在2组数据比较之前进行数据平滑。常见的数据平滑方法包括均值滤波、中值滤波、高斯滤波等，其中高斯滤波较为常用。本研究采用高斯滤波，滤波核大小为1.8。

1.3.4组间比较预处理及空间标准化之后，分别对2组数据进行逐体素的双独立样本t检验，分别得出WD患者与正常人大脑每个体素QSM、FA组间统计学差异结果。

1.3.5阈值校正由于VBA需同时对大脑内多达10多万个体素进行比较，统计学上存在多重比较问题，因此在得出最后研究结果之前，须采用多重比较校正的方法进行阈值校正，在保证病变检查敏感度的同时，最大程度地降低假阳性率［4］。常见的阈值校正方法有错误发现率（FDR）校正、簇错误率（FWE）校正、Monte carlo校正等。本研究采用Monte carlo校正，阈值选定为P=0.005，α≤0.05，QSM数据的Cluster Size=424，DTI数据的Cluster Size=326。

2　结果

2.1QSM数据VBA分析结果VBA分析结果显示，WD患者的双侧丘脑、双侧豆状核、双侧尾状核、双侧红核、双侧黑质、双侧颞叶、右侧岛叶和左侧顶下小叶等脑区的铁沉积含量较正常人明显增加，半卵圆中心部分白质的铁沉积含量较正常人减少（图1）。

2.2FA的VBA分析结果VBA分析结果显示，WD患者双侧丘脑的背外侧核和腹外侧核、双侧豆状核、双侧尾状核和双侧红核等脑区的FA值较正常人明显升高，双侧丘脑内侧核及广泛白质区域的FA值较正常人降低（图2）。

3　讨论

VBA作为一种基于体素的全脑分析方法，在无先验假设的条件下将全脑作为一个整体，将不同受试者的大脑图像数据与标准大脑模板图像进行配准，使所有数据都映射到统一的标准空间中，然后进行体素比较。目前这种方法主要用于各种脑功能成像数据的研究分析，包括任务态fMRI、各种静息态fMRI研究［5-7］，以及用于分析大脑形态结构细微变化的形态测量术［8-9］。该技术不仅可用于fMRI和形态测量术的分析，还可用于更广泛的颅脑MRI数据分析中［10-12］。本文以WD的QSM和DTI数据为例，探讨VBA方法在WD病变MRI研究中的优势及不足。

3.1VBA的优势①发现未知病变区域。常规WD的影像学研究多采用手工绘制ROI的方法，选择的ROI主要局限在双侧豆状核、丘脑、红核等脑区［13-15］。本文利用VBA技术的分析结果，无论是QSM还是DTI的FA值，均成功检出这些区域的异常，除此之外，QSM的VBA分析结果还发现了颞叶、岛叶、顶下小叶大脑皮层，以及半卵圆中心脑白质等脑区的异常（图1）；DTI的VBA分析结果显示，WD不仅这些脑区的FA值升高，同时还存在FA值降低的广泛脑白质区域（图2）。说明利用VBA技术不仅可发现常规研究方法发现的异常区域，还能发现常规手工绘制ROI方法难以发现的异常脑区，如颞叶、岛叶、顶下小叶等脑区的铁沉积异常和广泛脑白质区域的FA值异常等。②定位更加精确。随着脑科学研究的深入，人们对大脑结构和功能的认识也不断加深，病变区域的精确定位显得尤其重要。本文QSM的VBA分析发现，WD患者的尾状核铁沉积异常主要集中在尾状核头部的区域，尾状核体部和尾部无明显异常；DTI的VBA分析发现，丘脑的不同神经核团FA值变化不同，丘脑背内侧核FA值降低，而丘脑的腹外侧核及底丘脑核FA值升高。考虑到丘脑的不同神经核团具有不同解剖结构和功能，精确定位这些病变区域对深入分析该病的发病及演变规律具有重要价值。③结果更加客观全面。手工绘制ROI时，ROI大小和位置缺乏统一标准，对操作者依赖程度大，且需在一系列的层面上手工勾画ROI的边界，不仅费时费力，且受人为因素影响较大，客观性较差。而VBA是将每一个体的数据通过空间变换映射到一个相同的立体解剖空间，不受操作者主观因素的影响，结果更加客观，可重复性更高。由于VBA技术是基于每一个体素的全脑分析，不取决于研究者选择的ROI，因此结果更全面。

3.2不足之处ROI的局限性多与VBA的配准技术有关。配准大体上可分为相同个体之间的刚性配准和不同个体之间的非刚性配准［16］。刚性配准一般用于相同个体不同次检查或不同模式检查数据之间的对齐，精确度相对较高。非刚性配准需将不同个体数据对应的解剖细节结构对齐，不仅算法复杂，配准精确度也不如刚性配准。VBA需将不同个体的数据配准到一个标准解剖模板，属于非刚性配准。尽管不同个体的大体解剖结构基本相同，但不同个体之间的细节解剖结果差异很大，如大脑沟回的多少和深浅，不同个体之间就存在很大差异。这些差异可能导致大脑细节结构上的配准不够精确，而出现一定程度的假阴性或假阳性结果。

此外，不同个体的大脑解剖结构配准准确度还依赖于病变是否显著影响到大脑的大体解剖结构。大脑占位性病变，如脑出血和脑肿瘤，显著影响大脑的解剖结构形态，进而导致配准的细节结构的失败。因此，在目前配准算法无法解决该问题前，VBA一般情况下不适用于这种局灶性病变的分析，仅用于常规影像学检查病变特征不明显的弥漫性大脑病变，如各种大脑退行性病变，以及常规影像学检查无明显改变的病变，如精神类疾病等。

综上所述，与常规手工绘制ROI的研究方法比较，VBA在WD的MRI研究中具有明显优势，不仅可全面、客观地分析并检出全脑异常，发现常规分析方法难以发现的病变区域，且不受研究者先验知识和主观因素的影响，同时病变区域定位更加精细。本研究结果发现，WD病变脑区不仅局限于基底节区，在其他以往尚未研究的脑区中也存在异常，该发现为进一步的相关研究提供了客观依据。尽管由于当前配准技术的局限性，VBA也存在一些不足，但随着图像处理和分析技术研究的不断深入，该方法将会发挥越来越重要的作用。

图1　肝豆状核变性（WD）组与健康对照组组间铁沉积比较分析结果（横轴位）。Monte carlo校正，P=0.005，α≤0.05，Cluster Size= 424，WD患者大脑的双侧丘脑、双侧豆状核、双侧尾状核、双侧红核、双侧黑质、双侧颞叶、右侧岛叶和左侧顶下小叶等脑区的铁沉积含量较正常人明显增加，半卵圆中心部分白质的铁沉积含量较正常人减少（红色代表铁沉积增加，蓝色表示铁沉积减少；方位标记 R：右）

图2　WD组与健康对照组组间各向异性指数（FA）值比较分析结果（横轴位）。Monte carlo校正，P=0.005，α≤0.05，Cluster Size=424，WD患者大脑的双侧丘脑的背外侧核和腹外侧核、双侧豆状核、双侧尾状核和双侧红核等脑区的FA值较正常人明显升高，双侧丘脑内侧核及广泛白质区域的FA值较正常人降低（红色代表FA值升高，蓝色表示FA值降低；方位标记R：右）

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Evaluation of voxel-based analysis application to the MRI study of Wilson's disease

TANG Lanfeng，WANG An'qin，WANGMin，JIANG Man，WU Hongli，LI Chuanfu.Medical Imaging Center，The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei，230031，China.

10.3969/j.issn.1672-0512.2016.05.002

国家973计划项目（2010CB530505）；国家自然科学基金项目（81202768）；安徽省自然科学基金项目（1208085MH147）。

李传富，E-mail：13956078816@126.com。

2015-10-10）