基于专利分析的诱导多能干细胞发展态势研究

李雪犁，秦祖龙，程三飞

(国家知识产权局专利局专利审查协作湖北中心，湖北 武汉 430070)



基于专利分析的诱导多能干细胞发展态势研究

李雪犁，秦祖龙，程三飞

(国家知识产权局专利局专利审查协作湖北中心，湖北 武汉 430070)

对国内外诱导多能干细胞研究有关政策和计划进行解读，采用定性定量的研究方法，对诱导多能干细胞领域的专利产出进行分析，探讨相关领域未来的发展趋势，并以提高我国科技竞争力为出发点，对我国诱导多能干细胞相关领域的发展提供对策与参考意见。

诱导多能干细胞；专利分析；中国；建议

诱导多能干细胞(induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)，是将一系列诱导因子导入到成熟体细胞中，并重编程为具有类似胚胎干细胞(Embryonic Stem Cell，ESC)特征的一种多能干细胞[1]。因iPSC避开了利用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约，避免了异体移植免疫排斥的风险，同时在建立疾病模型、药物筛选和开发等领域具有重大潜在价值，使其在2006年由山中伸弥(Yamanaka S)研究团队首次获得之后，迅速成为干细胞乃至生物医学领域的研究热点。2012年诺贝尔生理学与医学奖授予了山中伸弥和约翰·伯特兰·格登(John B. Gurdon)，以表彰他们在细胞重编程研究领域的杰出贡献[2]。

iPSC技术的出现给干细胞研究带来了一种新的手段，其广泛的应用前景和经济效益使该领域以惊人的速度飞快发展，各国政府都把干细胞研究列为重要支持方向，并且在国际上相关专利的申请量也迅速增长。本文对国内外iPSC研究有关政策和计划进行解读，并通过对iPSC领域专利的整体情况进行分析，揭示该技术领域发展的现状与趋势，以提高我国科技竞争力为出发点，对我国iPSC相关领域的发展提供对策与参考意见。专利检索数据库为德温特世界创新专利索引库(Derwent Innovations Index)，检索时间范围为1985～2015年，检索日期为：2016年3月27日(专利申请到专利公开有18个月的滞后期，因此2014年之后的数据仅供参考)。

1　若干国家iPSC的研究政策和计划

1.1美国

无论从基础研究还是临床角度，美国干细胞和再生医学研究都处于全球领先地位。人类胚胎干细胞一直是美国最受争议的研究领域之一[3]。此前，美国前总统布什对此领域研究所持的严谨政策使得美国干细胞研究受阻，然而在iPSC被报道的第3年，美国食品与药品管理局(FDA)批准了全球首宗人类胚胎干细胞治疗临床试验；2009年总统奥巴马签署政令，美国政府经费对胚胎干细胞研究开放绿灯[3]。这一里程碑式的政策转变在国际间产生了巨大的反响，为干细胞研究注入了新的活力。

近年来，美国国立卫生院(NIH)大幅提高干细胞研究的投入资金，2002～2011年共计投入80.68亿美元支持干细胞研究[4]。2010年4月，NIH四月份宣布筹建iPSC中心。2011年6月，NIH批准允许使用的人类胚胎干细胞系已到达105个。在NIH的推动下，美国正以每年5亿美元的资助力度推进转化医学研究，特别是干细胞与再生医学领域。2012年资助建立起60个研究中心。此外，美国许多州政府也实施了干细胞推进计划，同时，美国众多著名高校和研究所都成立了专门的干细胞与再生医学研究所和研究中心。如哈佛干细胞研究所、匹兹堡大学McGowan再生医学研究所、斯坦福大学医学院癌症与干细胞生物学医学研究所、德克萨斯健康研究所干细胞中心等[5]。目前美国在该领域比较有影响力的州立研究所，还包括伊利诺伊再生医学研究所(IRMI)，俄亥俄干细胞和再生医学中心等。斯坦福医学院宣布建立全球第一个干细胞生物学与再生医学博士学位项目，旨在培养干细胞领域的领军人才。

1.2日本

2006年Yamanaka领衔取得iPSC研究重大突破，坚定了日本政府加大以干细胞工程为核心技术的再生医学领域的投入决心。继2007年Yamanaka团队报道了人类iPSC后，日本政府对于iPSC的研究给出了强有力的支持。2007～2012年，文部科学省投入70亿日元，用于支持非胚胎性干细胞等再生医疗领域的研究[4]，且新投入的经费将重点用于开发iPSC的方法，以及建立并完善iPSC细胞库[6]。由教育部、文化部、体育部、科技部联合推出的再生医疗研究五年计划，集合了京都大学、庆应义塾大学、东京大学、理化研究所等4家iPSC研究机构，建立了再生医学工程，为iPSC的研究提供服务，与此同时也建立了iPSC研究的网络系统。

1.3中国

我国政府对干细胞研究非常重视。“十一五”期间，“973计划”、“863计划”和发育与生殖研究国家重大科学研究计划大力支持干细胞的基础研究、关键技术和资源平台建设[4]，在干细胞研究及转化应用领域取得了一批标志性成果，使得我国在干细胞研究领域的国际影响力显著提升。

“十二五”期间，我国政府对干细胞研究的新一轮支持，并将iPSC技术研究列为主要任务之一。科技部设立了干细胞与再生医学的“973”和“863”专项，科技部和自科委都启动了多项干细胞研究课题[4]。中科院已将干细胞和再生医学研究列入未来战略性科技先导专项，在“十二五”期间，计划投入9亿元人民币资助80个以上的实验室开展相关研究，并已经构建了干细胞研究网络。

我国对iPSC研究的重视在重大科技规划实施中有鲜明的体现。从资助项目来看，2007～2009年分别启动了3项、2项和4项iPSC研究项目。这些项目资助强度较高，一般都在1 500万元左右。基础研究的高强度、高密度支持，也从侧面表明iPSC研究基本还处于基础研究阶段。国家自然科学基金作为支持自由探索性研究的重要机制，对iPSC给予了广泛的关注。从承担项目的机构来看，主要分布于中国科学院生命科学研究机构(主要包括上海生命科学研究院、北京动物研究所、昆明动物研究所、广州生物医药与健康研究院)、中国人民解放军军事医学科学院、中山大学、同济大学、复旦大学等。未来的一到两年，中国政府对干细胞研究的经费投入将持续增加，随着人才引进力度的增加，中国目前已有100余个独立的课题组在进行与干细胞相关的研究，而这一数目还在迅速增长。

1.4欧盟

英国拥有全欧洲最宽松的干细胞研究政策环境，它不仅是世界上首个将基于治疗性克隆研究的人体细胞核移植研究合法化的国家，还成立了全球第一个政府性干细胞银行[5]。2007年德国政府也表示把干细胞研究经费从500万欧元增加到1000万欧元用于非胚胎干细胞的研究，2008年立法允许研究人员使用进口胚胎干细胞，2014年，欧洲药监局人类医药产品委员会向欧洲药监局正式推荐首个干细胞药品“Holoclar”。

欧盟议会于2006年通过了干细胞研究拨款法案。欧盟从第六框架计划开始对干细胞研究进行资助，第七框架计划在明确规定了相关伦理问题后继续跟进资助。由于转化研究特别是干细胞与再生医学领域在全球备受关注，欧盟每年用于与健康相关的转化性研究预算为60亿欧元。而英国在近5年内已投资4.5亿英镑用于转化性研究中心的建设。

2　iPSC专利技术态势分析

2.1iPSC专利申请量分析

专利已成为科技发展的重要指标，专利制度的安排以及专利的产出，都反映了与技术创新的密切关系[7]。图1从宏观上展示了iPSC领域专利申请数量随年代的变化趋势。全球首个iPSC相关专利于日本2008年9月12日(优先权日：2005年12月13日)被授予专利权。自从iPSC问世以来，2007～2012年间，世界iPSC专利量呈现出迅猛增长的态势，之后在较高的水平上保持平稳，表明iPSC相关专利技术已进入了快速发展轨道。

图1　iPSC专利申请数量年度分布

2.2iPSC专利申请区域分布分析

目前，iPSC技术呈现集聚发展的态势，主要集中分布在美国、日本、加拿大、韩国、中国等国家。其中美国申请量最大，达598件，占全球专利申请总量的40%，可见美国在iPSC研究领域中占据主导地位。而日本作为iPSC技术的引领者，是目前亚太地区申请专利数最多的国家，申请量达328件(图2)。

图2　iPSC专利申请区域分布

2.3iPSC领域研究人员与研究技术的变化趋势分析

由2007～2015年iPSC领域研究人员(图3)与研究技术(图4)的变化趋势来看，自2009年起，新增科研人员和新增技术的数目均在迅速增加，且在较高的水平上保持平稳，说明iPSC领域是个正在蓬勃发展的热门领域。

图3　iPSC领域研究人员情况

图4iPSC领域研究技术情况

2.4iPSC领域专利技术生命周期分析

iPSC专利技术生命周期可以反映iPSC领域技术所处的发展阶段以及推测未来的技术发展趋势。由图5可知，iPSC技术从2007年出现专利申请开始，到2012年，专利申请件数与专利申请人数量逐年增加，说明该技术正处于技术成长期，且技术发展前景可期。从2012年到2015年出现的波动情况来分析，2016年的技术发展又将是一个上升趋势。

图5　iPSC领域专利技术生命周期图

2.5iPSC领域主要专利权人、发明人情况分析

专利申请量排名前10的专利权人中(表1)，京都大学作为iPSC研究的引领机构占据榜首。而排名第四的中国科学院广州生物医药健康研究院，是我国唯一入围前10的机构。这10家机构中，美国机构占了6家，体现出美国在该领域研究中所起的主导地位。从机构类型上看，8家是高校或者研究机构，另外2家分别为企业和医院。

表1　iPSC领域申请量排名前10的专利权人及其相关信息

结合表2，iPSC领域专利申请量排名第一的发明人，是作为iPSC研究引领人的山中伸弥(Yamanaka)，而我国中科院广州生物医药健康研究院的裴端卿排名第二。并且在排名前5的发明人中，来自京都大学占据了3席，体现出京都大学在iPSC领域的技术人才优势。

表2　iPSC领域申请量排名前5的发明人

2.6iPSC专利申请的技术布局分析

国际专利分类号(IPC)包含了专利的技术信息，通过对iPSC相关专利进行IPC统计分析，可以了解iPSC专利主要涉及的技术领域和技术重点。由图6可知，专利大都分布在C12N5，C12N15，C12Q1，A61K35等领域，即iPSC的培养及其在突变或遗传工程中的应用和其检测方法。

图6　iPSC领域主要IPC分类号分布

3　结论及建议

iPSC技术的出现被认为是生命科学和再生医学研究领域的一场革命，也是细胞生物学发展的里程碑。通过对国内外iPSC研究有关政策和计划的解读，以及借助专利文献计量分析，我们了解到iPSC研究领域是当今前沿热点研究领域，正处于蓬勃发展的上升阶段。我国的iPSC研究虽然得到国家的大力支助，在全球范围内具有一定的竞争力，但不论从研究团队的数量、技术创新、发展规划等方面都和美国、日本等发达国家存在一定差距。随着各国政府对干细胞领域研究政策的逐步放开，iPSC技术在各个研究方向都将会有更多新的突破，其发展对维护人类的健康具有非常重要的意义。此外，iPSC技术还具有巨大的商业化应用前景，因此更需要提前做好iPSC研究工作的科学规划和专利布局。

我国应结合目前现状，制定适合自身iPSC技术发展的技术路线和战略规划。成立iPSC研究网络中心和细胞库，实现资源的共享；加强人才的培养和引进，以及与国外一流研究团队的交流合作，促使我国更多研究机构尽快加入到国际专利的竞争行列中；政府也应予以更多政策和资金上的扶持，促进企业与研发机构的合作，让iPSC技术走出实验室，加快走向市场化运作；同时，更要加强iPSC领域人才知识产权保护意识的培养，把握技术热点，提前在全球主要iPSC技术发展国家进行专利布局。

[1]Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors[J]. Cell, 2006,126(4):663-76.

[2]Nobelprize. The Nobel assembly at Karolinska Institutet has today decided to award the Nobel Prize in physiology or medicine 2012 jointly to John B. Gurdon and Shinya Yamanaka for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent[EB/OL]. (2012-10-08). [2012-10-08].http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/press.html

[3]黄小茹.干细胞研究的伦理争议及对政策的影响[J].自然辩证法通讯,2016,38(2):93-98.

[4]孟安明,张思光.干细胞研究中的伦理、法律、社会问题及科学共同体的责任[J].科学与社会,2013,3(1):54-62.

[5]段秋月.我国干细胞领域研究状况的计量分析[D].河南:河南师范大学,2015年.

[6]Cyranoski D. Stem-cell pioneer banks on future therapies[J].Nature,2012,448(7410):139.

[7]王燕玲.基于专利分析的行业技术创新研究: 分析框架[J].科学研究,2009,27(4):622-628.

责任编辑喻晓敏

Q291

A

1003-8078(2016)03-0120-05

2016-05-06

10.3969/j.issn.1003-8078.2016.03.29

李雪犁，女，湖北武汉人，助理研究员，博士，主要研究方向为生物领域。