瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病患者血清非对称性二甲基精氨酸的影响

林乐韦华，张红，廖二元，卜萍，全会标

（1.海南省人民医院 内分泌科，海南 海口 570311；2.中南大学湘雅二医院 代谢内分泌研究所，湖南 长沙 410011；3.长沙市中心医院 内二科，湖南 长沙410011）

论著

瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病患者血清非对称性二甲基精氨酸的影响

林乐韦华1，张红2，廖二元2，卜萍3，全会标1

（1.海南省人民医院 内分泌科，海南 海口 570311；2.中南大学湘雅二医院 代谢内分泌研究所，湖南 长沙 410011；3.长沙市中心医院 内二科，湖南 长沙410011）

目的比较瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病餐后血糖、血清真胰岛素、非对称性二甲基精氨酸水平的影响。方法新诊断2型糖尿病患者40例随机分为瑞格列奈组和格列齐特缓释片组，进行为期4周的随机平行对照研究，两种药物治疗前后测定空腹和标准餐后血糖、血清真胰岛素和非对称性二甲基精氨酸水平，并用早期胰岛素分泌指数评价早相胰岛素分泌功能。结果瑞格列奈和格列齐特缓释片降低餐后血糖的效果相似；瑞格列奈较格列齐特缓释片显著改善早期胰岛素分泌指数（P=0.018）；瑞格列奈能显著降低餐后240m in血清非对称性二甲基精氨酸水平（P=0.012）；格列齐特缓释片能显著降低餐后180min（P=0.014）和240m in血清非对称性二甲基精氨酸水平（P=0.002）。结论瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断的2型糖尿病患者的总降糖效果相当；瑞格列奈可改善早相胰岛素分泌，其作用强于格列齐特缓释片；瑞格列奈和格列齐特缓释片均能降低餐后血清非对称性二甲基精氨酸水平，提示这两种促泌剂在改善2型糖尿病患者血管内皮功能障碍，延缓其大血管并发症发生和发展方面有一定作用。

瑞格列奈；格列齐特缓释片；胰岛素分泌；非对称性二甲基精氨酸

2型糖尿病患者血清非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl-arginine，ADMA）浓度明显升高［1］，并伴有一氧化氮NO介导的内皮依赖性血管舒张功能障碍［2］，长期口服降糖药或胰岛素治疗可降低ADMA水平［3］。瑞格列奈是格列奈类短效胰岛素促泌剂，格列齐特缓释片是磺脲类长效胰岛素促泌剂，两者均可改善2型糖尿病患者的血管内皮功能［4-5］，但该作用与其改善早相胰岛素分泌的关系尚未明确；并且它们与血浆ADMA的关系鲜见文献报道。为此，笔者采用随机平行对照研究观察瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病患者血ADMA水平的影响，并探讨ADMA水平的改变与降低餐后血糖和恢复早相胰岛素分泌之间的关系。

1　资料与方法

1.1一般资料

本组40例患者。其中，男性25例，女性15例；平均年龄（51.1±11.2岁）；均为海南省人民医院、中南大学湘雅一医院、湘雅二医院、湘雅三医院内分泌科门诊就诊的初发2型糖尿病（1997年ADA诊断标准）患者。入选标准是：①年龄18～65岁；②从未使用过任何降糖药物；③3个月内无糖尿病急性代谢并发症；④心、肝、肾、甲状腺功能正常；⑤体重指数（body mass index，BMI）18～30 kg/m2；⑥糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）6.5%～8.5%；⑦空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）7.0～13.9mmol/或6.0～6.9mmol/L，且2 h血糖≥11.1mmol/L。排除标准是：①1型糖尿病；②以往使用降糖药物治疗者；③重要心血管疾病（如心脏衰竭、不稳定性心绞痛、心肌梗死、高血压≥180/105 mmHg）患者；④妊娠或哺乳期。治疗前瑞格列奈组（22例）BMI为（25.6±3.7）kg/m2，HbA1c（8.2±1.0）%，FPG（8.72± 2.42）mmol/L，空腹真胰岛素1.47（4.87）μU/m l，空腹ADMA0.52（0.15）μmol/L；格列奇特缓释片组（18例）BMI为（24.3±2.3）kg/m2，HbA1c（8.3±1.2）%，FPG（8.18±1.04）mmol/L，空腹真胰岛素1.21（2.81）μU/m l，空腹ADMA0.62（0.16）μmol/L。治疗前两组间年龄、BMI、HbA1c、FPG、空腹真胰岛素、早期胰岛素分泌指数和ADMA差异无统计学意义（P＜0.05）。

1.2方法

采用随机平行对照研究。将40例入组患者随机分为瑞格列奈组（22例）和格列齐特组（18例），禁食12 h后于次晨空腹取静脉血测血糖、真胰岛素、ADMA后，行标准餐试验（总热量2 092KJ，其中碳水化合物占55%，脂肪占30%，蛋白质占15%），餐后30、45、60、90、120、180和240min各取血测血糖、真胰岛素、ADMA。随后开始4周治疗。瑞格列奈（诺和龙片，丹麦诺和诺德公司生产）1～2mg，3次/d，或格列齐特缓释片（达美康缓释片，法国施维雅公司生产）30～60mg，1次/d。治疗1周后随访，根据患者血糖情况调整药物剂量。瑞格列奈的最大剂量为2mg/餐（6mg/d），格列齐特缓释片的最大剂量为60mg/d。单药治疗4周后，重复前述各项检查，复查当日正常服药。

1.3实验室检查

血糖用己糖激酶法测定，真胰岛素用放射免疫分析法（美国Linco公司）测定。用标准餐后30min净增胰岛素与净增血糖的比值［△Ins（30min～0min）/△FPG（30min～0min）］即早期胰岛素分泌指数评价早相胰岛素分泌功能。血清ADMA用液相色谱-质谱联用系统 ［岛津公司LCMS2010；电喷雾电离源（electrospray ionization，ESI）；色谱柱为Hypurity C18柱，批内变异系数5.20%］测定：0.1ml待测血清加入10μl三氟乙酸，漩涡混匀，静置3min，14 000×g离心3min，取上清液5μl进样。色谱条件如下：①色谱柱ThermoHypersil-HyPURITYC18（150mm×2.1mm，5μm）；②柱温35℃；③流动相20 mmol醋酸铵（pH=3.9，乙酸铵）∶甲醇=95∶5；④流速0.20m l/min。质谱条件如下：①电喷雾电离源（electrospray ionization，ESI），电离源电压4.5kV；②喷雾气氮气流速为1.5 L/min，干燥气体氮气流速为10 L/min；③脱溶剂温度250℃（其中检测器电压1.6 kV）；④选择性正离子监测质荷比为203（ADMA，M+H+）的带正电荷的分子离子峰；⑤记录色谱图，外标法以峰面积比定量。

1.4统计学方法

2　结果

2.1瑞格列奈和格列齐特缓释片对2型糖尿病患者各时间点血糖的影响

瑞格列奈和格列齐特缓释片降低空腹及标准餐后血糖的效果相当。瑞格列奈降低餐后30min、45min和60min的血糖似优于格列齐特缓释片，而格列齐特缓释片降低餐后120 min、180min和240 min的血糖似优于瑞格列奈，差异无统计学意义。见表1。

2.2瑞格列奈和格列齐特缓释片对2型糖尿病患者真胰岛素分泌和早期胰岛素分泌指数的影响

如见表2、表3所示，治疗后，瑞格列奈和格列齐特缓释片均使标准餐后真胰岛素分泌及早期胰岛素分泌指数△Ins（30～0min）/△FPG（30～0min）较治疗前显著增加。治疗前两组间的早期胰岛素分泌指数差异无统计学意义（3.10 vs 4.10，Z=-0.489，P=0.625），治疗后瑞格列奈恢复早期胰岛素分泌指数作用显著强于格列齐特缓释片（11.05 vs7.08，Z= -2.366，P=0.018）。

表1　瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病患者各时间点血糖影响的比较 （mmol/L，）

表1　瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病患者各时间点血糖影响的比较 （mmol/L，）

组别0min 30min 45min 60min 90min 120min 180min 240min瑞格列奈组（n=22）治疗前8.72±2.42 11.30±2.77 13.00±3.34 14.19±3.69 15.06±4.17 15.03±4.16 13.24±4.58 10.16±3.87治疗后　6.42±1.02　8.75±1.46　10.39±1.72　11.46±1.79　11.78±2.10　11.35±1.92　8.41±2.03　5.81±1.78 t值　5.801　5.472　3.808　3.807　4.077　4.811　4.663　5.113 P值　0.000　0.000　0.001　0.001　0.001　0.000　0.000　0.000格列齐特缓释片组（n=18）治疗前8.18±1.04 12.39±4.44 13.43±2.68 14.38±2.60 15.47±2.66 14.72±3.15 11.68±3.66 8.86±2.78治疗后　6.22±1.10　8.93±1.82　10.95±1.86　11.95±2.13　12.00±1.77　11.01±2.19　7.77±1.78　5.31±1.11 t值　5.351　4.365　4.223　4.317　5.962　5.535　5.182　5.802 P值　0.000　0.000　0.001　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000两组治疗前比较t值0.946 -0.985 -0.447 -0.187 -0.365 0.258 1.171 1.197 P值　0.352　0.331　0.657　0.853　0.717　0.798　0.249　0.239两组治疗后比较t值0.605 -0.340 -0.980 -0.780 -0.346 0.542 1.042 1.047 P值　0.549　0.736　0.333　0.440　0.731　0.591　0.304　0.302

表2　瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病患者各时间点真胰岛素影响的比较［μU/m l，中位数（四分位数间距）］

2.3瑞格列奈和格列齐特缓释片对2型糖尿病患者血清ADMA的影响

瑞格列奈在进食标准餐后240min后显著降低血清ADMA水平（0.47 vs0.53，Z=-2.517，P=0.012）；格列齐特缓释片在进标准餐后180 min（0.56 vs 0.64，Z=-2.462，P=0.014）和240min后均显著降低血清ADMA水平（0.51 vs0.64，Z=-3.159，P=0.002）；瑞格列奈和格列齐特缓释片对餐后血ADMA的影响差异无统计学意义。两者对空腹血清ADMA水平的影响差异亦无统计学意义。见附图和表4。

表3　瑞格列奈和格列齐特缓释片对早期胰岛素分泌指数△Ins（30m in～0m in）/△FPG（30m in～0m in）影响的比较　［中位数（四分位数间距）］

表4　瑞格列奈组和格列齐特缓释片组治疗后对血清ADMA影响的比较　［μmol/L，中位数（四分位数间距）］

附图　瑞格列奈和格列齐特缓释片治疗前后餐后血清ADMA的影响比较

3　讨论

2型糖尿病患者发病初期即有早相胰岛素分泌受损，这也是其餐后血糖升高的重要原因。瑞格列奈和格列齐特缓释片均可改善早相胰岛素分泌［6］，但目前仍无瑞格列奈与格列齐特缓释片对早相胰岛素分泌影响比较的研究。本研究结果表明，瑞格列奈和格列齐特缓释片对新诊断2型糖尿病患者的降糖效果相当时，瑞格列奈能更好的改善早相胰岛素分泌。

ADMA是内源性的精氨酸类似物，能竞争性抑制一氧化氮合酶，使一氧化氮生成减少，导致血管内皮功能障碍［7］。2型糖尿病患者血中ADMA浓度明显升高，伴一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张功能障碍［3，8］，可能与长期血糖升高、胰岛素抵抗、氧化应激等因素有关。血ADMA的升高是2型糖尿病发生血管内皮功能受损及其动脉粥样硬化的重要机制之一。长期口服降糖药或胰岛素治疗，可降低餐后血糖，改善糖代谢，从而降低2型糖尿病患者血ADMA水平［3，9］，改善血管内皮功能。有研究显示，瑞格列奈和格列齐特缓释片对血管内皮功能的改善与一氧化氮有关［10］，但与血ADMA是否有关尚未明确。早相胰岛素分泌的改变与ADMA关系的研究较为少见，GAO等［11］曾发现，那格列奈能可恢复早相胰岛素分泌，降低餐后血ADMA水平，改善血管内皮功能，并推测那格列奈对血ADMA的影响可能与其对早相胰岛素分泌的恢复有关。笔者研究结果则显示，瑞格列奈能降低进餐后240min的ADMA水平，格列齐特缓释片能降低进餐后180min和240min ADMA水平，有利于血管内皮功能的改善。然而，尽管瑞格列奈恢复早相胰岛素分泌的能力显著优于格列齐特缓释片，但是它们对降低进餐后ADMA的影响差异无统计学意义，这提示瑞格列奈和格列齐特缓释片降低血ADMA水平可能通过其他机制实现，仍需进一步的研究以探讨。以往的研究曾显示，胰岛素抵抗、氧化应激等与ADMA水平升高关系十分密切［12］，譬如降低体重、使用噻唑烷二酮类降糖药治疗或抗氧化应激均能改善胰岛素抵抗，降低ADMA水平［13-14］。瑞格列奈和格列奇特缓释片也具有改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗的作用［15-16］及抗氧化应激能力［5，17］，这可能是其降低餐后ADMA的机制重要途径。

本研究结果还显示，治疗4周后，瑞格列奈组和格列齐特缓释片均能显著改善糖代谢，但空腹血ADMA与治疗前比较均无明显变化，这可能与治疗时间较短和样本量较小等因素有关，仍需大规模的临床研究以进一步证实。无论如何，瑞格列奈和格列齐特缓释片可降低餐后血清ADMA水平，提示这两种促泌剂对防治2型糖尿病患者动脉硬化，延缓其大血管并发症发生和发展有所睥益。

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（张蕾编辑）

Effect of repaglinide and gliclazide MR on serum asymm etric dimethylarginine in patientsw ith new ly diagnosed type 2 diabetesmellitus

Le-wei-hua Lin1，Hong Zhang2，Er-yuan Liao2，Ping Bu3，Hui-biao Quan1
（1.Departmentof Endocrinology，Hainan People's Hospital，Haikou，Hainan 570311，China；2.Institite ofMetabilism and Endocrinology，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha，Hunan 410011，China；3.Department of Internal Medicine II，Changsha City Central Hospital，Changsha，Hunan 410011，China）

Objective To investigate the effects of repaglinide（Rg）versus gliclazide（Gli）on the levels of postprandial glucose，serum true insulin and asymmetric dimethylarginine（ADMA）in patientswith newly diagnosed type 2 diabetes.Methods An open-labelled parallel studies of Rg or GliMR was conducted on 40 newly diagnosed type 2 diabetes petients during a period of 4 weeks.Plasma glucose（PG），serum true insulin and ADMA levels at fasting and after a standard mealweremeasured before and after treatmentwith both agents.Early-phase insulin secretion wasassessed using early-phase insulin secretion index（ΔI30/ΔG30）.Results The effects of Rg and Glion postprandial hyperglycemia in patientswith type 2 diabeteswere similar.Early-phase insulin secretion index（ΔI30/ΔG30）increased significantly in both groups（P＜0.05）and with a stroger response especially in Rg group（P=0.018 vs.Gli）.Both postprandial 240min ADMA in Rg group（P=0.012）and 180 min（P=0.014）and 240 min（P=0.002）ADMA in Gli group decreased significantly.Conclusions Treatment with Rg is associated with a greater improvement in early-phase insulin secretion.Both Rg and Gli can reduce postprandial ADMA level，which suggests the two drugs have the effect of improving epithelial dysfunction and prevention of atherosclerosis.

repaglinide；gliclazide MR；insulin secretion；asymmetric dimethylarginine

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.12.013

1005-8982（2016）12-0058-05

2016-01-29

张红，E-mail：13873137337@139.com；Tel：13873137337