氟哌噻吨美利曲辛片对白大衣高血压患者白大衣效应及血压昼夜节律的影响

陈辉　王俊　徐小平　谢红珍　吴艳君　李莎莎

212001镇江，江苏大学附属四院心内科



·临床研究·

氟哌噻吨美利曲辛片对白大衣高血压患者白大衣效应及血压昼夜节律的影响

陈辉王俊徐小平谢红珍吴艳君李莎莎

212001镇江，江苏大学附属四院心内科

目的探讨氟哌噻吨美利曲辛片对白大衣高血压患者白大衣效应及血压昼夜节律的影响。方法前瞻性选取120例白大衣高血压患者，进行汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分，HAMA总分>7分者共77例，然后将其按随机数字表法分为两组：治疗组39例，使用氟哌噻吨美利曲辛片，对照组38例，使用安慰剂。比较两组治疗前后动态血压监测各指标、诊室血压(CBP)值、白大衣效应(WCE)值、血压昼夜节律的变化。结果(1)治疗组治疗后白昼动态平均血压dSBP、dDBP略有上升(均为P<0.05)，夜间动态平均血压nSBP、nDBP略有下降(均为P<0.05)，24 h动态平均血压24 h SBP、24 h DBP无明显变化(均为P>0.05)，对照组动态血压各指标均无明显变化(均为P>0.05)，两组组间比较差异无统计学意义(均为P>0.05)。(2)治疗组治疗后CBP较治疗前有明显下降(均为P<0.01)，对照组无明显变化(均为P>0.05)，两组组间比较有统计学意义(均为P<0.01)。治疗组治疗后WCE值较治疗前均明显缩小(均为P<0.01)，对照组无明显变化(均为P>0.05)，两组组间比较差异有统计学意义(均为P<0.01)。(3)治疗组患者治疗后杓型血压昼夜节律的发生率明显升高(P=0.006)，对照组无明显变化(P=1.0)，两组组间比较差异有统计学意义(P=0.031)。结论氟哌噻吨美利曲辛片能明显降低伴有焦虑的白大衣高血压患者WCE值，改善血压昼夜节律，可作为此类患者的一种较好的用药选择。

高血压；氟哌噻吨美利曲辛片；白大衣效应；血压昼夜节律

白大衣高血压(white coat hypertension，WCH)是指患者在诊室内测量血压升高，而诊室外测量血压正常的现象，在临床工作中并不少见。有研究显示诊室偶测血压轻中度升高的患者中，有约23.44%的患者属于WCH[1]。但是，对于这一种特殊的患者群体，如何进行治疗，目前仍没有统一的认识。本研究通过对伴有焦虑的WCH患者使用新型抗焦虑药物氟哌噻吨美利曲辛片，观察其对此类患者白大衣效应(WCE)及血压昼夜规律的影响，从而对WCH的治疗方法进行探讨。

1　对象和方法

1.1研究对象

1.1.1入选标准前瞻性选择2014年1月至2015年12月到我院心内科门诊就诊的患者，男女性别不限，年龄介于30～70岁，经下述方法证实患者存在WCH：入选时未服降压药物，按照《中国高血压防治指南2010》[2]的测量标准进行诊室血压测量(CBP)，包括诊室收缩压(cSBP)、诊室舒张压(cDBP)。测血压前，受试者应至少坐位安静休息5 min，30 min内禁止吸烟、饮咖啡、茶和排空膀胱。受试者取坐位，测量血压后应间隔l～2 min重复测量，取2次读数的平均值记录。如果收缩压(SBP)或舒张压(DBP)的2次读数相差5 mmHg以上，应再次测量，取3次读数的平均值记录。所得血压值需符合cSBP≥140 mmHg和(或)cDBP≥90 mmHg。然后对患者进行动态血压监测(ambulatory blood pressure measurement，ABPM)，并根据国际最新WCH界定标准[3]要求入选患者血压监测结果需满足白昼动态血压平均值<135/85 mmHg，24 h动态血压平均值<130/80 mmHg。本研究已通过江苏大学附属四院医学伦理委员会审查，所有对象均签署相关知情同意书。

1.1.2排除标准各类继发性高血压及合并充血性心力衰竭、脑卒中、一过性脑缺血、糖尿病。肝肾功能明显异常：ALT升高为正常值的2倍，血肌酐≥150 μmol/L，蛋白尿≥++，任何血尿。嗜酒、吸毒、精神病家族史、智力障碍、文盲或对问卷调查有理解困难、近期急性感染、突发家庭变故、服用精神影响药物及其他研究者认为不宜的患者。

1.2研究设计

符合上述条件的患者共120例，先由经过培训的医生，采用交谈与观察的方式，对患者进行汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评分。HAMA总分>7分者入选，共77例。入选者按随机数字表法分为两组，治疗组39例，男15例，女24例，年龄33～67岁，平均(50.7±8.4)岁；对照组38例，男15例，女23例，年龄32～68岁，平均(51.3±8.8)岁。治疗组使用氟哌噻吨美利曲辛片(商品名：黛力新，丹麦灵北制药有限公司，批号：2359862)1片/d晨服；对照组使用安慰剂维生素B1(辅仁药业集团有限公司，批号：1312141)10 mg/d晨服。治疗观察时间为8周，治疗期间均不合用降压药及其他抗焦虑抑郁药。

1.3ABPM

采用德国MOBIL-O-GRAPH动态血压仪进行24 h ABPM。白昼(6∶00～22∶00)每30 min监测1次，夜间(22∶00～6∶00)每60 min监测1次。将获得的血压监测数据分析归类为以下指标：24 h平均收缩压(24 h SBP)、24 h平均舒张压(24 h DBP)、白昼平均收缩压(dSBP)、白昼平均舒张压(dDBP)、夜间平均收缩压(nSBP)、夜间平均舒张压(nDBP)。血压昼夜节律：以夜间血压下降率表示。夜间血压下降率=(白昼平均血压-夜间平均血压)/白昼平均血压×100%，如夜间血压下降率≥10%，称为杓型血压，提示血压昼夜节律曲线存在，如夜间血压下降率<10%，称为非杓型血压，提示血压昼夜节律曲线消失。如SBP与DBP不一致时，以SBP为准[2]。

1.4观察指标

观察患者治疗前后ABPM各指标、诊室血压测量值(CBP)、WCE值、血压昼夜节律的变化以及用药后的不良反应。WCE值计算方法[4]：WCE(mmHg)=CBP值-白昼平均血压值。

1.5统计学方法

2　结果

2.1两组治疗前后及动态血压有关指标的比较

治疗组治疗后白昼动态平均血压dSBP、dDBP略有上升(P<0.01或P<0.05)，夜间动态平均血压nSBP、nDBP略有下降(均为P<0.05)，24 h动态平均血压24 h SBP、24 h DBP无明显变化(均为P>0.05)，对照组动态血压各指标均无明显变化(均为P>0.05)，两组治疗后动态血压各指标比较差异无统计学意义(均为P>0.05)。见表1。

表1　两组治疗前后动态血压指标的比较±s，mmHg)

注：与治疗前比较，aP<0.01，bP<0.05

2.2两组治疗前后诊室血压、WCE值的比较

治疗组治疗后诊室血压cSBP、cDBP较治疗前有明显下降(均为P<0.01)，对照组无明显变化(均为P>0.05)，两组治疗后诊室血压组间比较差异有统计学意义(均为P<0.01)。治疗组治疗后WCE值(WCE SBP、WCE DBP)较治疗前均明显缩小(均为P<0.01)，对照组无明显变化(均为P>0.05)。两组治疗后WCE值组间比较差异有统计学意义(均为P<0.01)。见表2。

表2　两组治疗前后诊室血压、WCE值的比较

注：与治疗前比较，aP<0.01；与对照组比较，bP<0.01

2.3两组治疗前后动态血压昼夜节律的变化

治疗组患者治疗后杓型血压昼夜节律的发生率明显升高(P=0.006)，对照组无明显变化(P=1.0)，两组治疗后血压昼夜节律比较差异有统计学意义(P=0.031)。见表3。

表3　两组动态血压昼夜节律的变化[例(%)]

注：与治疗前比较aP=0.006；与对照组比较bP=0.031

2.4两组治疗前后不良反应发生情况比较

在治疗期间，治疗组有1例出现头晕，1例出现便秘，2例出现口干，2例出现失眠，不良反应发生率为15.4%；对照组有1例出现头晕，1例出现恶心，1例出现口干，2例出现便秘，不良反应发生率为13.2%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者不良反应均较轻微，经对症处理后能自行缓解或消失，无一例因以上不良反应而中断治疗。

3　讨论

自从Pickering在1988年提出WCH的概念后，WCH现象引起了人们越来越多的关注。过去曾有观点认为WCH是一种无害的现象，可不予以治疗[5]。但是，随着对WCH研究的不断深入，人们逐渐认识到未接受治疗的WCH患者仍处于不断升高的心血管危险中，即使其相对持续性高血压者而言较小。Mancia等[6]研究认为WCH发生心血管事件危险性会随着时间不断增长，未接受治疗的WCH者更容易发展成为持续性高血压。同样，Ugajin等[7]通过家庭血压监测的方法也显示未接受治疗的WCH者更容易发展成为持续性高血压。不仅WCH可能会发展为持续性高血压，而且有许多证据表明WCH会导致靶器官损害。较早期的研究显示WCH与左心室肥厚有关[8-9]，新近的研究显示WCH与颈动脉内膜增厚有关[10-11]。用脉搏波测试动脉硬化程度的方法显示WCH患者的动脉硬化指数比血压正常者高[12]。此外，有研究发现WCH与代谢性疾病的发生也有密切的联系。一项经过十年随访的研究显示未治疗的WCH患者较正常血压者有更高的新发糖尿病的危险性[13]。另一项研究也认为未治疗的WCH患者与发生糖尿病危险性的增长密切相关[14]。我国近期也有研究显示血压变异性较大的WCH患者具有较高的靶器官损害发生率[15]。

大量的研究已认识到WCH的危害，但通过使用常规降血压药物对这些患者进行治疗的方法已受到质疑。有研究发现常规降压治疗对于减少WCH患者心脑血管事件的发生并无益处[16]。因此，对于这些患者如何治疗更为合理，目前仍有待进一步探讨。

WCH的发生原因及机制仍不十分清楚，但许多研究发现WCH与精神、情绪因素有着密切的联系。Jhalani等[17]的研究表明可引起WCH现象的WCE与患者在医院或诊所接受血压测量时发生焦虑有关。Dillon等[18]的研究也表明焦虑恐惧与WCH密切相关。Terracciano等[19]的研究发现，有焦虑特征的个体更容易表现出假性顽固性高血压。而这种现象产生的原因正是由于WCE的存在。最近的研究也表明情感、精神状态与WCE程度密切相关[20]。精力充沛、乐观的情绪及好的情感控制能力能明显改善高血压患者的WCE及诊所血压水平；反之，对自己或别人的情绪过度感知则会升高诊所及平均动脉血压水平。

本研究通过对WCH患者进行HAMA评分，发现WCH患者伴有焦虑或有焦虑倾向的比例可达一半以上，这提示焦虑与WCH可能有着密切的联系。本研究进一步对伴有焦虑的WCH患者使用新型抗焦虑药物氟哌噻吨美利曲辛片，与对照组相比，观察组患者诊室血压明显下降，WCE值明显缩小。这一结果提示该药对此类患者具有良好的控制诊室血压、缓解WCE的作用。本研究还提示氟哌噻吨美利曲辛片对于动态血压各指标表现出不同的影响，其中24 h动态平均血压无明显变化，白昼动态平均血压略有升高，夜间动态平均血压则略有下降。虽然这些微弱变化仅体现于治疗组用药前后自身比较中，可能由于样本量不大的关系，治疗组与对照组动态血压各指标组间比较差异尚无统计学意义。但这一对动态血压的微弱影响体现于血压昼夜节律的变化中，则表现为杓型血压发生率明显升高，非杓型血压发生率则明显降低，且治疗后血压昼夜节律变化的组间比较差异也具有统计学意义。发生这一现象的原因可能为氟哌噻吨美利曲辛片中含有美利曲辛，在低剂量应用时，具有一定兴奋的特性，可略微上调白昼血压，并且由于氟哌噻吨美利曲辛片具有的抗焦虑及改善睡眠的作用，服用者夜间血压得以略微下调，从而使氟哌噻吨美利曲辛片能增加杓型血压的发生率，发挥改善血压昼夜节律的作用。氟哌噻吨美利曲辛片为新型三环类抗焦虑抑郁混合性情绪稳定剂，每片含有氟哌噻吨0.5 mg和美利曲辛10 mg。两种成分既相互协同，不良反应又相互拮抗。通过本研究的观察，该药在使用中不良反应少，且多较轻微，具有依从性好，安全、可靠等优点。

WCH现象及应该如何处理值得人们继续深入研究。本研究显示氟哌噻吨美利曲辛片能降低伴有焦虑的WCH患者诊室血压值，缓解白大衣效应，改善血压昼夜节律，且无明显不良反应，可作为此类患者的一种用药选择。但是，其作为长期应用的安全性、必要性及其长期应用能否降低WCH患者心血管事件危险性，缓解WCH造成的靶器官损害，仍有待长期及多中心、大样本的研究以进一步明确。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

Effects of flupentixol and melitracen on white coat effect and blood pressure circadian rhythm in white coat hypertensive patients

Chen Hui，Wang Jun，Xu Xiaoping，Xie Hongzhen，Wu Yanjun，Li Shasha

DepartmentofCardiology，theFourthAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity，Zhenjiang212001，ChinaCorrespondingauthor:ChenHui，Email:hsw52831@163.com

ObjectiveTo investigate the effects of flupentixol and melitracen on white coat effect and blood pressure circadian rhythm in white coat hypertensive patients.MethodsA total of 120 white coat hypertensive patients were enrolled in this prospective observational study.After scoring by Hamilton anxiety scale (HAMA)，77 patients whose HAMA score> 7 points were randomly divided into two groups by a random number: 39 cases in therapy group were given flupentixol and melitracen，and 38 cases in control group were given placebo.Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM)，clinic BP (CBP)，the value of white coat effect (WCE) and blood pressure circadian rhythm of two groups were observed before and after treatment.Results(1)After treatment the day dynamic blood pressure dSBP，dDBP of therapy group slightly increased in therapy group (allP<0.05) while the night time day dynamic blood pressure nSBP，nDBP slightly decreased (allP<0.05).But 24 h dynamic blood pressure SBP，and DBP in this group showed no significant change (bothP>0.05); ambulatory blood pressure in control group did not change significantly (allP>0.05)，the difference between the two groups was not statistically significant (allP>0.05).(2)In therapy group，office CBP decreased significantly after treatment (P<0.01) while no significant change was found in control group (P>0.05).But there was significant difference between two groups (P<0.01).In therapy group，WCE value decreased significantly after treatment (P<0.01) while no significant change was found in control group (P>0.05).There is significant difference between two groups (P<0.01).(3)In therapy group，dipper circadian rhythm incidence decreased significantly after treatment (P=0.006) while no significant change is seen in control group (P=1.0).There was statistical difference between two groups (P=0.031).ConclusionsFlupentixol and melitracen reduce the value of WCE in white coat hypertensive patients with anxiety and improve circadian rhythm of blood pressure.Therefore it may be a better option for this type of patients.

Hypertension；Deanxit；White coat effect；Circadian rhythm of blood pressure

陈辉，电子信箱：hsw52831@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.04.008

2016- 02- 01)