原发性高血压患者血清瘦素、可溶性瘦素受体与早期肾功能损伤的关系

胡迪聃 徐彤彤 张向宇 李 哲.桂林医学院附属医院特需病区，广西桂林 5400；.湖南省岳阳市第三人民医院感染科，湖南岳阳 44000

原发性高血压患者血清瘦素、可溶性瘦素受体与早期肾功能损伤的关系

胡迪聃1徐彤彤1张向宇1李 哲2
1.桂林医学院附属医院特需病区，广西桂林 541001；2.湖南省岳阳市第三人民医院感染科，湖南岳阳 414000

目的 探讨原发性高血压（EH）患者血清瘦素（LEP）、可溶性瘦素受体（SLR）水平与早期肾功能损伤的关系。 方法 选取2015年6月～2016年2月于桂林医学院附属医院心血管内科及特需病区住院的EH患者80例，依据内生肌酐清除率（Ccr）的水平分为肾功能正常EH组（A组）和有早期肾功能损伤EH组（B组），另选取健康体检者40例作为对照组。应用酶联免疫吸附法（ELISA）测受试者血清LEP、SLR水平，并检测相关生化指标。 结果A组血清LEP水平高于对照组，血清SLR水平低于对照组（P＜0.05），B组血清LEP水平高于A组及对照组，血清SLR低于A组及对照组（P＜0.05）。Ccr与LEP呈显著负相关（r=-0.648，P＜0.01），与SLR呈显著正相关（r= 0.615，P＜0.01）。以Ccr为因变量行多元线性逐步回归分析显示：LEP、SLR进入多元线性回归方程（P＜0.05）。结论血清LEP及SLR水平与血压和Ccr具有相关性，说明LEP抵抗与EH早期肾功能损伤的发生、发展密切相关。

瘦素；可溶性瘦素受体；瘦素抵抗；高血压；早期肾功能损伤

高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性心血管损害疾病，也是心、脑、肾等靶器官损伤的最主要危险因素［1］。高血压与肾脏的关系十分密切，两者相互影响。一方面，肾脏可通过调节水钠代谢及分泌升压、降压物质影响血压；另一方面，长期高血压状态下动脉狭窄、痉挛，使肾组织缺血、缺氧，并激活球旁细胞分泌肾素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS），使血压进一步升高，肾功能进行性损害，导致终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）发生率上升［2］。然而，原发性

高血压（essential hypertension，EH）及高血压早期肾功能损伤的发病机制复杂，至今仍未阐明。研究表明：脂肪组织分泌的瘦素（leptin，LEP）与心血管疾病的发生、发展密切相关［3］。本研究选取EH患者及健康体检者为实验对象，以内生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，Ccr）评估肾功能损伤的程度，探讨血清LEP、可溶性瘦素受体（soluble leptin receptor，SLR）与Ccr的关系，为高血压早期肾损伤的病情评估及防治提供有益线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月～2016年2月于桂林医学院附属医院（以下简称“我院”）心血管内科及特需病区住院的EH患者80例，入选患者均符合2010年中国高血压防治指南［1］中的高血压诊断标准，其中，高血压病1级20例，其中男9例，女11例，平均年龄（57.3± 5.6）岁；高血压病2级26例，其中男10例，女16例，平均年龄（58.0±5.4）岁；高血压病3级34例，其中男15例，女19例，平均年龄（57.7±6.1）岁。依据Ccr的水平［4］将80例患者分为肾功能正常EH组（A组）和有早期肾功能损伤EH组（B组）。A组40例，其中，男 16例，女 24例，平均年龄（57.5±5.7）岁，Ccr水平≥75 mL/min；B组40例，其中，男18例，女22例，平均年龄（57.9±5.7）岁，Ccr水平为50～＜75 mL/min。另选取我院健康体检者40例作为对照组，其中，男23例，女17例，平均年龄（56.3±5.0）岁。排除继发性高血压、糖尿病肾病、严重肝肾疾病、泌尿系统感染及近期使用肾毒性药物等。三组受试者年龄、性别一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有研究对象签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血压测量 待测者坐位安静休息至少5 min后开始测量，选择经校准的水银柱血压计连续测量右上臂肱动脉血压2次，每次至少间隔1～2 min，取平均值，分别以KorotKof第1音和第5音确定收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）水平。若2次测量的SBP或DBP读数差别较大，则相隔5 min后再测量，取3次测量的平均值并记录，作为被测者的血压值。

1.2.2 LEP、SLR及相关指标检测 所有研究对象均测量身高、体重，计算体重指数（body mass index，BMI），BMI=体重（kg）/身高2（m2）。禁食12 h后于次日清晨空腹肘静脉取血2 mL，3000 r/min离心10 min，离心半径13 cm，分离血清后置－70℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清LEP及SLR水平，试剂盒由上海一基实业有限公司提供，测吸光度，由标准曲线计算血清LEP、SLR浓度。应用7600型全自动生化分析仪检测相关生化指标。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；相关性分析采用Pearson检验；影响Ccr的相关因素采用多元线性逐步回归分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组各观察指标比较

三组受试者BMI、FPG、TG、HDL-C、UA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；三组受试者SBP、DBP、血清LEP、SLR、TC、LDL-C、BUN、Scr、Ccr、Hcy、hs-CRP水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中A组SBP、DBP及血清LEP、Hcy水平高于对照组，血清SLR水平低于对照组（P＜0.05），B组SBP、DBP及血清LEP、Hcy水平高于A组及对照组，血清SLR低于A组及对照组 （P＜0.05）；A组血清TC、LDL-C、BUN、Scr、Ccr、hs-CRP与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），B组血清TC、LDL-C、BUN、Scr、Ccr、hs-CRP水平高于对照组及A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 血压级别与血清LEP、SLR水平相关性分析

Pearson直线相关分析显示，血清LEP水平与血压级别呈显著正相关（r=0.727，P＜0.01），血清SLR水平与血压级别呈显著负相关（r=-0.721，P＜0.01）。

2.3 各观察指标与Ccr水平的相关性分析

对可能影响Ccr的因素行Pearson直线相关分析，结果显示：Ccr与SBP、DBP、LEP、LDL-C、Scr、Hcy呈显著负相关（r=-0.549、-0.489、-0.648、-0.335、-0.498、-0.411，P＜0.01），与SLR呈显著正相关（r=0.615，P＜0.01），与TC、BUN、hs-CRP呈负相关（r=-0.311、-0.225、-0.193，P＜0.05），而Ccr与BMI、FPG、TG、HDL-C、UA无相关性（P＞0.05）。见表2。

2.4 Ccr相关因素的多元线性逐步回归分析

以Ccr为因变量，单因素分析中有差异有统计学意义的指标SBP、DBP、LEP、SLR、TC、LDL-C、BUN、Scr、Hcy、hs-CRP为自变量，行多元线性逐步回归分析，结果显示，LEP、SLR进入多元线性回归方程（P＜0.05）。见表3。

表1 三组各观察指标比较（±s）

表1 三组各观察指标比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05；与A组比较，△P＜0.05；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；LEP：瘦素；SLR：可溶性瘦素受体；FPG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；BUN：尿素氮；Ccr：内生肌酐清除率；Scr：血肌酐；UA：尿酸；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：高敏C反应蛋白；1 mmHg=0.133 kPa

项目 对照组（n=40） A组（n=40） B组（n=40） F值 P值BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）LEP（μg/L）SLR（μg/L）FPG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）BUN（mmol/L）Ccr（ml/min）Scr（μmol/L）UA（μmol/L）Hcy（μmol/L）hs-CRP（mg/L）24.20±1.11 115.10±13.52 71.93±12.09 3.30±0.79 115.06±9.04 5.00±0.26 4.66±0.32 1.21±0.12 1.26±0.11 2.34±0.21 4.78±0.40 88.16±7.92 80.96±13.95 272.06±17.80 12.57±1.92 15.71±2.15 24.47±1.07 156.98±12.66*82.03±17.62*5.07±0.77*108.10±8.15*5.06±0.27 4.72±0.29 1.22±0.10 1.28±0.11 2.41±0.16 4.81±0.37 87.40±5.73 83.78±14.15 274.65±19.01 13.62±2.40*16.01±2.90 24.63±1.40 175.55±12.08*△101.23±16.63*△6.46±0.60*△92.22±9.95*△5.04±0.29 4.90±0.37*△1.25±0.11 1.28±0.09 2.61±0.18*△5.14±0.38*△65.99±5.93*△120.89±11.27*△278.57±16.93 15.74±1.54*△17.44±2.18*△1.325 235.293 36.246 191.598 66.522 0.421 5.555 1.133 0.748 22.297 10.299 145.223 114.151 1.338 26.550 5.777 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05

表2 各观察指标与Ccr水平的相关性分析

表3 Ccr相关因素的多元线性逐步回归分析

3 讨论

LEP是一种主要由肥胖基因编码、白色脂肪细胞合成和分泌、167个氨基酸组成的蛋白质类激素。LEP在分泌入血过程中通过与下丘脑部位不同亚型的LEP受体结合，激活JAK/STAT、PI3K、MAPK等信号转导通路，从而发挥其生物学效应，参与多种心血管疾病的发生、发展［3，5］。

在高血压发病的复杂机制中，体液因素发挥着重要作用。王先梅等［6］研究表明，高血压状态下，LEP及LEP受体异常表达，LEP水平异常升高导致高瘦素血症，下调SLR的表达或产生，可抑制LEP的生物学活性，出现LEP抵抗现象。Mark［7］研究表明，LEP抵抗存在选择性，即LEP在抑制食欲及减轻体重等方面的作用减弱，但未对其提高交感神经兴奋性的作用产生抵抗，引起交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）激活、外周血管收缩及促进肾小管对水、钠的重吸收增加，导致水钠潴留，使血压升高。同时，Hilzen deger等［8］研究发现，LEP缺乏型小鼠补充LEP后体内血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）及血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）含量增加，ACE及肾素活性升高，促进高血压的发生，即高瘦素血症可通过肾交感神经激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）上调RAAS产物表达，使血压升高。本研究结果显示，血清LEP水平与血压级别呈显著正相关，血清SLR水平与血压级别呈显著负相关，这与相关研究［6］结果一致，说明LEP抵抗与EH的发生、发展密切相关。

目前关于LEP参与高血压发病的机制仍未阐述清楚，其可能通过高瘦素血症与肾脏的相互作用，引起血压升高［9］。LEP与肾脏关系密切，主要在肾内降解，经肾小球滤过，在肾小管中重吸收。当肾功能不全时，肾小球滤过功能及肾小管重吸收功能受损均可影响LEP从体内清除，导致其在体内蓄积，加剧肾功能损伤［10-11］。Nasrallah等［12］研究证明，长期高瘦素血症可导

致肾小球硬化，参与慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生、发展。傅静奕等［13］研究发现，LEP可能直接刺激肾小球局部组织RAAS的主要组分AngⅡ表达及NO合成，参与肾小球血流动力学紊乱，直接对肾脏造成损害。同时，LEP还可间接对肾脏造成损害，机体在高瘦素血症状态下，LEP可与下丘脑孤束核受体结合，增强肾交感神经兴奋性，使血压升高，而血压升高可间接引起肾脏损伤［14-21］。本研究结果显示，A组血清LEP水平高于对照组，血清SLR水平低于对照组，B组血清LEP水平高于A组及对照组，血清SLR低于A组及对照组；LEP与Ccr呈显著负相关，SLR与Ccr呈显著正相关；多元线性回归分析显示，LEP、SLR均进入回归方程。提示LEP抵抗与Ccr密切相关，参与高血压早期肾功能损伤的进程。

综上所述，本研究提示LEP抵抗与高血压早期肾功能损伤存在一定联系，但高瘦素血症对肾脏损伤机制尚不明确。今后可注重研究LEP、SLR在高血压早期肾功能损伤中的具体作用机制，为评估EH患者肾功能损伤程度及防治提供重要线索。

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Correlation of serum leptin，soluble leptin receptor with early renal damage in patients with essential hypertension

HU Didan1XU Tongtong1ZHANG Xiangyu1LI Zhe2
1.VIP Ward，Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541001，China；2.Department of Infectious，the Third People's Hospital of Yueyang City，Hu'nan Province，Yueyang 414000，China

Objective To explore the relationship between serum leptin，soluble leptin receptor（SLR）and early renal damage in patients with essential hypertension （EH）.Methods 80 patients with EH in Department of Cardiovasology and VIP Ward of Affiliated Hospital of Guilin Medical University from June 2015 to February 2016 were divided into EH with normal renal function group（group A）and EH with early renal damage group（group B）based on endogenous creatinine clearance rate （Ccr）.Beyond that selected 40 healthy subjects as control group.Serum leptin，SLR levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA），meanwhile related biochemical indicators were measured.Results Serum leptin level was significantly higher in group A than in control group，higher in group B than in group A and the control group （P＜0.05）.Serum SLR level was significantly lower in group A than that of control group，lower in group B than that of group A and control group （P＜0.05）.Ccr level was negatively correlated with serum leptin level（r=-0.648，P＜0.01）and positively correlated with serum SLR level（r=0.615，P＜0.01）.Line to Ccr level as the dependent variable，multiple stepwise regression analysis showed that leptin and SLR entered regression equation（P＜0.05）.Conclusion Serum leptin and SLR levels are closely associated with blood pressure and Ccr，indicating that leptin resistance and the development and progression of EH with early renal damage are in close correlation.

Leptin；Soluble leptin receptor；Leptin resistence；Hypertension；Early renal damage

R544.1

A

1673-7210（2016）06（a）-0042-04

2016-03-02本文编辑：程 铭）

广西科学研究与技术开发计划项目（桂科能15 98025-29）；广西医疗卫生适宜技术研究与开发课题（S2013 16-03）。

徐彤彤（1968-），女，硕士，教授，硕士生导师。