玻璃酸钠与得宝松对膝骨关节炎治疗COMP MMP-13的检测结果比较

李国中

玻璃酸钠与得宝松对膝骨关节炎治疗COMP MMP-13的检测结果比较

李国中

目的 探讨玻璃酸钠注射液对膝骨关节炎（KOA）患者的治疗效果，及其对关节液中软骨寡聚基质蛋白（COMP）及基质金属蛋白酶-13（MMP-13）浓度的影响。方法 选取自2013年1月至2014年1月KOA患者100例，随机分为对照组和观察组，每组各50例。两组患者均接受关节腔内药物注射治疗，对照组患者给予糖皮质激素，观察组患者给予玻璃酸钠，两组患者均治疗1个疗程。评价两组患者治疗后的疗效，分别于治疗前后采用美国特种外科医院膝关节评分（HSS）标准对患者进行评分，检测两组患者治疗前后关节液中COMP、MMP-13的浓度，对收集到的数据进行统计学分析。结果 两组患者治疗前后的HSS膝关节评分存在明显差异，治疗后HSS膝关节评分较治疗前明显增加（P＜0.05），且观察组增加幅度更大；两组患者治疗后的总有效率分别为76.0%、92.0%，观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）；治疗前，两组患者关节液中COMP、MMP-13浓度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组关节液中COMP、MMP-13浓度分别为（3.2±1.3）ng/ml、（352.7±48.4）μg/L，对照组关节液中COMP、MMP-13浓度分别为（3.8±1.4）ng/ml、（416.4±52.5）μg/L，两种物质的表达水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组降低幅度更为显著，治疗后的COMP、MMP-13浓度与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 玻璃酸钠关节腔内注射治疗KOA的疗效确切，总有效率明显提高，且治疗后关节液中COMP、MMP-13的分泌表达受到明显抑制，有助于促进软骨的修复，对病情的延缓及生活质量的提高十分有利。

玻璃酸钠 膝关节骨关节炎 软骨寡聚基质蛋白 基质金属蛋白酶-13

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种由劳损、创伤、组织细胞退变等多因素引起的一种慢性关节疾病，在临床上又可称之为骨关节病，以中老年人为好发人群［1］。膝骨关节炎（KOA）是膝关节的退行性病变，发病率随年龄的增长而不断增加，起病具有缓慢、渐进性的特点［2］。既往临床上采用药物、理疗、手术等多种方法治疗KOA，但这些方法的治疗效果均欠佳［3］。近年来，大量的文献报道［4］，对KOA患者采取关节腔内注射外源性玻璃酸钠（SH）的治疗效果显著，能明显改善伴有的关节疼痛、肿胀及功能障碍等临床表现。本文研究了KOA患者应用关节腔内注射玻璃酸钠治疗后的临床疗效，并分析其对KOA患者关节液中软骨寡聚基质蛋白（COMP）、基质金属蛋白酶-13 （MMP-13）表达水平的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取自2013年1月至2014年1月本院收治的KOA患者100例，按随机数表法将其分为对照组（予糖皮质激素关节腔内注射）和观察组（予玻璃酸钠关节腔内注射），每组各50例。对照组中男27例，女23例；年龄45～80岁，平均（64.4±12.8）岁。病程0.5～8年，平均（5.3±1.1）年。50例（58侧患膝），患者患膝分布：左膝22例、右膝20例、双膝8例。病情程度：轻度18例（22膝）、中度23例（26膝）、重度9例（10膝）。观察组中男28例，女22例；年龄44～81岁，平均（63.9±13.0）岁。病程0.6～9年，平均（5.5±0.9）年。50例患者（60侧患膝），患膝分布：左膝24例、右膝19例、双膝7例。病情程度：轻度19例（23膝）、中度24例（27膝）、重度7例（10膝）。本研究经医院伦理委员会认可，患者以及家属均事先知情并同意。两组患者在性别、年龄、病程、患膝分布等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）纳入病例均符合中国骨关节炎诊治指南（2007 年修订版）中KOA的诊断标准［5］。（2）所有患者均伴有关节疼痛、肿胀及功能障碍等临床表现，且病情程度分级以病史、体征、X 线检查结果为依据进行。（3）患者病程均＞0.5年，未合并高血压、糖尿病及心、肝、肾等重要脏器病变。（4）所有患者近期（＜3周）未使用其他药物或方法治疗。（5）患者以及家属均事先知情同意配合研究。排除标准：（1）排除其他关节疾患如骨结核、类风湿关节炎（RA）、感染性关节、严重膝关节创伤等。（2）排除妊娠或哺乳期妇女。（3）排除膝关节周围皮肤有严重缺损或溃疡的患者。（4）排除对糖皮质激素、玻璃酸钠等药物过敏的患者。（5）排除存在精神障碍疾病而不能配合的患者。

1.2 方法 膝关节腔穿刺：患者取坐位，双下肢在床边自然下垂，患侧膝关节稍屈曲（5～10°）并外展，以充分暴露髌骨下侧。选择髌骨下侧作为注射部位，对周围皮肤进行严密消毒、铺巾，并给予局部麻醉（1%利多卡因注射液2ml），麻醉起效后在无菌操作下进行膝关节穿刺，穿刺路径为从髌骨下方的髌韧带内侧或外侧关节间隙进针，选用5～10 ml一次性注射器经上述穿刺路径进入关节腔，若出现脱空感，且注射器回抽无血或推注无阻，即表示穿刺成功可保留针头进行关节腔内药物注射治疗；若注射器回抽有关节积液，应将积液抽吸干净后进行腔内药物注射，将针头留置在穿刺部位。观察组患者在穿刺成功针头留置后，可将装有2ml玻璃酸钠注射液的注射器接于留置针头上，将玻璃酸钠注射液（山东博士伦福瑞达制药公司生产，规格：2ml/20mg）全部注入关节腔内，完毕后将针头拔出，注射部位采用无菌敷料进行覆盖。注射后嘱咐并帮助患者被动活动（屈伸）膝关节数次（15次左右），以使药液能够在关节腔各个部位均匀分布，尤其是关节创面软骨、滑膜表面等部位充分分布，玻璃酸钠首次关节腔内注射时应尽量吸净关节积液，再次注射时可不必对关节液进行抽吸。关节腔内注射时切忌注射过深或将药液注入韧带或滑膜内，以免对关节软骨造成损伤或增加疼痛。注射1次/周，1次剂量为2ml，连续注射5次为1个疗程。治疗期间不应使用非甾体抗炎药及肾上腺皮质激素类药物，不宜过多或剧烈活动关节，并鼓励患者患膝做缓慢、不负重的关节被动活动（如屈、伸等）。对照组患者关节腔穿刺及注射方法同观察组，关节腔穿刺成功后、回抽无血且关节液抽吸干净后可注入1ml的得宝松（上海先灵葆雅制药有限公司），注射后处理同上。

1.3 观察指标及疗效标准 参照美国特种外科医院膝关节评分（HSS）标准［6］分别于治疗前后对患者进行评分，HSS膝关节评分调查表包括疼痛、功能、活动范围、肌力、屈曲畸形、关节稳定性6个方面的内容，总分为100分。根据相关文献［7］中KOA疗效评价标准进行疗效评估，显效：若关节疼痛、肿胀等完全消失，且膝关节功能恢复至正常水平。有效：关节疼痛减轻及关节肿胀消失明显，且关节活动功能明显改善，仅稍有活动受限。无效：关节疼痛、肿胀、活动受限等临床症状未缓解。显效率与有效率之和为总有效率。治疗前、治疗1个疗程后，分别抽取患侧膝关节腔中的关节液并对其进行离心处理，离心后取上清液，将取出的上清液置于-4℃冷冻保存，待测。关节液中COMP浓度的检测采取酶联免疫吸附法测定，关节液中MMP-13浓度采取双抗体夹心ELISA法测定，ELISA法使用的试剂盒由R&D公司提供，具体操作按试剂盒上的说明进行。比较两组患者治疗前、治疗1个疗程后关节液中COMP、MMP-13浓度的变化。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示。组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后HSS膝关节评分情况比较 见表1。

表1 两组患者治疗前后HSS膝关节评分情况比较［分，（±s）］

表1 两组患者治疗前后HSS膝关节评分情况比较［分，（±s）］

组别n治疗前治疗后t值P值观察组5061.4±11.687.6±15.55.5220.028对照组5060.5±10.478.3±14.24.0560.043 t值0.9355.733 P值0.1530.028

2.2 两组患者治疗后的临床疗效比较 见表2。

表2 两组患者治疗后的临床疗效比较［n（%）］

2.3 两组患者治疗前后关节液中COMP、MMP-13浓度变化比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后关节液中COMP、MMP-13浓度变化情况比较（±s）

表3 两组患者治疗前后关节液中COMP、MMP-13浓度变化情况比较（±s）

组别nCOMP（ng/ml）t值P值MMP-13（μg/L）t值P值治疗前治疗后治疗前治疗后观察组504.6±1.73.2±1.35.368 0.031 500.4±65.9 352.7±48.46.0350.020对照组504.5±1.63.8±1.44.756 0.038 503.8±61.4 416.4±52.55.1780.034 t值0.8835.4520.8235.805 P值0.1610.0300.1850.025

3 讨论

外源性的玻璃酸钠经关节腔注射后，一方面可增加玻璃酸钠在关节液中的含量，使软骨及滑膜表面已破坏的自然屏障重新形成，对软骨及其基质的进一步破坏、降解起到预防作用；另一方面关节液中玻璃酸钠浓度的增加还能使病理状态下滑液的功能明显改善，恢复滑液对软骨的保护及润滑作用，对关节功能改善显著有效；此外，玻璃酸钠还具有抑制炎症反应、抑制血管和组织的增生、减少关节腔积液，缓解关节摩擦产生的疼痛等作用。本研究对比了KOA患者关节腔内注射糖皮质激素类药物和玻璃酸钠治疗的临床效果，结果显示，玻璃酸钠关节腔内注射治疗组患者的疗效优于对照组，总有效率明显高于对照组，且治疗后HSS膝关节评分也较对照组改善明显，上述结果表明外源性玻璃酸钠经关节腔内注射治疗不仅能有效改善KOA患者的临床症状，还能延缓病情，使受限的关节功能明显改善或恢复，这在王显林［8］等研究结果中也有部分涉及。

COMP是一种细胞外基质蛋白，由滑膜细胞、软骨细胞等多种细胞产生，可存在于关节软骨细胞外基质中，大量体外培养实验发现，COMP在滑膜细胞中的分泌量较高，较软骨细胞的分泌量多7～9倍。有文献报道，关节液中COMP浓度在KOA早期即可出现明显升高，故可将其作为判断关节软骨退变的灵敏指标［9］。目前，临床上开始越来越关注COMP浓度在关节炎软骨退变早期诊断中的应用价值。多数学者的研究中发现，COMP较其他分子标记物能更为可靠的提示关节炎症的发生，且COMP表达水平与关节炎的严重程度密切相关，表达水平越高，软骨的破坏程度也越重，故在KOA的诊断及预后监测中COMP具有十分重要的作用，能对药物疗效进行有效的评估。MMP-13是由软骨细胞分泌并释放的一种胶原酶，对Ⅱ型胶原具有较强的降解作用［10］，可将Ⅱ型胶原分解为两个片段，即3/4片段（具有794个氨基酸）和1/4片段（具有266个氨基酸），这2个片段经三螺旋结构解螺旋可由其他蛋白水解酶进一步降解，故在KOA的病理过程中MMP-13发挥十分重要的作用［11］。当KOA患者代谢失衡时，关节液中MMP-13浓度可出现明显改变，较发病前明显升高，升高的MMP-13水平能降解更多的Ⅱ型胶原，使软骨逐渐被破坏，从而导致软骨出现退行性改变。近年来，多数学者认为，由于外源性玻璃酸钠关节腔内注射能有效抑制KOA 患者滑膜细胞增殖，故对关节液中COMP、MMP-13的分泌有一定的抑制，可减少COMP、MMP-13的水平［12］。本文对两组患者治疗前、治疗1个疗程后关节液COMP、MMP-13浓度变化情况进行比较，结果显示，与治疗前相比，两组患者治疗后的COMP、MMP-13浓度均明显降低，且观察组降低更为显著，观察组治疗后关节液中COMP、MMP-13浓度明显低于对照组（P＜0.05），表明COMP、MMP-13是早期诊断、评估病情的敏感标志物，玻璃酸钠注射液关节腔内治疗能够有效抑制KOA患者关节液中COMP、MMP-13的分泌，从而延缓病情进展，减轻软骨的退行性变，恢复或改善关节功能。

综上所述，关节腔内注射玻璃酸钠对KOA的疗效显著，既能缓解症状、减轻疼痛、促进关节功能恢复，还能降低COMP、MMP-13等炎症因子的表达，促进软骨损伤的修复，有利于病情发展的延缓及生活质量的改善。

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Objective To expolore the treatment of knee osteoarthritis，and the impact of sodium hyaluronate injection on synovial fluid of cartilage oligomeric matrix protein（COPM）and matrix metalloproteinase-13（MMP-13）Concentration. Methods from January 2013 to January 2014 100 patients in our hospital KOA，according to a random number table method will be divided into a control group and the observation group，50 cases in each. Two groups of patients were treated with intra～articular injection therapy，the control group were treated with glucocorticoids，the observation group were treated with sodium hyaluronate，two groups of patients were treated for a course of treatment. Evaluation after two groups of patients，respectively，before and after treatment standard for patients knee score HSS score，detected two groups of patients before and after the synovial fluid COMP，MMP-13 concentrations，the collected data were statistically analyzed. Results The two groups of patients before and after treatment HSS knee score significantly different，HSS knee scores after treatment compared with before treatment significantly increased（P＜0.05），and the greater the rate of increase in the observation group；the total efficiency of the two groups after treatment 76%，respectively，92.0%，the total efficiency of the observation group was significantly higher（P＜0.05）；before treatment，both groups of patients synovial fluid COMP，MMP-13 concentration was not statistically significant（P＞0.05）；after treatment，COMP，MMP 13-concentration（3.2±1.3）were observed in the group of joint fluid ng/ml，（352.7±48.4）μg/L，the control group in synovial fluid concentrations COMP MMP-13，respectively It was（3.8±1.4）ng/ ml，（416.4±52.5μg/L，the expression levels of the two substances was significantly lower than before treatment（P＜0.05），and a reduction in the observation group is more significant，COMP after treatment，MMP-13 concentration in the control group difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion Intra～articular injection treatment of knee osteoarthritis efficacy of sodium hyaluronate exact，the total efficiency is improved，and the treatment of synovial fluid the COMP，MMP-13 expression was inhibited secretion，help to promote cartilage repair，delaying disease and improving the quality of life is very favorable.

Sodium hyaluronate Knee osteoarthritis Cartilage oligomeric matrix protein Matrix metalloproteinase-13

201900 上海市宝山区中西医结合医院