老年获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者35例临床分析

柯勇（六盘水市人民医院，贵州六盘水553000）

老年获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者35例临床分析

柯勇
（六盘水市人民医院，贵州六盘水553000）

目的 探讨老年获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症（ADVKCF）患者的临床特征及治疗方法。方法对收治的35例ADVKCF老年患者的临床特点、病因、治疗方法和实验室检查结果进行分析，并与20例查体健康的老年人作比较。结果 ADVKCF老年患者均有出血症状，最常见出血症状为血尿；其血红蛋白降低，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长，国际标准化比例增高，与正常老年者比较有统计学差异（P均＜0.05）；患者病因多为灭鼠剂中毒，滴注维生素K1、口服维生素K4治疗后上述凝血指标均明显改善（P均＜0.05）。结论 老年ADVKCF患者临床均表现为不同程度的自发性出血，维生素K治疗有显著疗效。

维生素K缺乏症；老年人；凝血因子；灭鼠剂中毒

获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症（ADVKCF）是因维生素K缺乏引起凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及其蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、蛋白Z（PZ）羧化障碍，无法获得凝血活性，患者出现不同部位和不同程度的出血［1，2］。目前，临床关于老年ADVKCF患者诊治情况等尚未见报道。2010年2月～2015年10月，我院收治老年ADVKCF患者35例。现将其临床特点及治疗情况分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期本院收治老年ADVKCF患者35例（观察组），男24例、女11例，年龄60～86 （66.3±7.0）岁。患者均有不同程度的自发性出血，其中肉眼血尿22例，皮肤出血20例，口腔黏膜出血16例，皮下血肿12例，消化道出血9例，黑便7例，鼻衄3例，颅内出血2例，咯血、关节腔出血、月经增多或经期延长各1例。1个部位出血者例，2个部位出血14例，3个及以上部位出血16例。患者凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）明显延长。35例患者中来自农村27例，城市8例。明确为灭鼠剂口服中毒12例，明确灭鼠剂口服中毒者12例（中毒急性期4例，急性中毒治疗后8例），疑似灭鼠剂中毒10例（因居住地附近有灭鼠剂投放），心脑血管病患者华法林抗凝治疗所致10例，病因不明3例。以上患者均排除遗传性凝血因子缺乏症、血小板减少性紫癜、严重肝病、维生素K摄入不足、先天性维生素K环氧化酶缺乏等疾病或病因。另取20例来我院查体健康老年人作为对照组，男13例、女7例，年龄61～82（64.9±5.6）岁。两组性别、年龄均无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 杀鼠剂中毒者及时脱离毒物及中毒环境。急性口服中毒者6 h内可予1∶5 000高锰酸钾溶液洗胃，50%硫酸镁导泄；5%葡萄糖注射液500 mL中加入地塞米松10 mg、维生素C 3 g静滴，生理盐水100 mL加入奥美拉唑40 mL静滴，立止血1 kU静注，补液、利尿、促进毒物排泄等对症支持治疗。心脑血管病华法林抗凝治疗者立即停用华法林。患者ADVKCF确诊后即予维生素K1避光静滴，10～50 mg/次，2次/d。出血严重者同时使用凝血酶原复合物或输注新鲜冰冻血浆，贫血严重者输注红细胞；待患者出血停止且凝血指标正常后改为口服维生素K4，8 ～24 mg/次，3～5次/d。

1.3 凝血相关指标检测方法 采集被检查者空腹静脉血2 mL，注入乙二胺四乙酸二钾（EDTA-K2）血常规抗凝管中，充分混匀，室温保存，采用日本Sysmex XE2100全自动血细胞分析仪、日本Sysmex CA-7000血凝分析仪及配套试剂于4 h内完成凝血相关指标检测。主要包括血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、国际标准化比例（INR）。实验前对仪器进行校准，每天使用Sysmex公司质控品做室内质控。

1.4 统计学方法 采用SPSS15.0统计软件。计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；观察组不同时间检测指标比较采用随机测量的方差分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ADVKCF患者随访情况 患者补充维生素K后，7 d内出血均停止，凝血指标逐渐恢复，补充维生素K（含滴注维生素K1及口服维生素K4）时间为1.5～24.5（6.9±3.1）个月。33例接受随访，随访时间5～57（18.9±8.3）个月，3例患者因出院后口服维生素K4剂量过低（8 mg/次，3次/d）出血复发，入院接受治疗后出血停止，凝血指标恢复正常；4例患者因其他基础疾病死亡（脑梗死2例，冠心病和糖尿病各1例）；其余26例无出血征象。

2.2 ADVKCF患者治疗后凝血指标变化 治疗前患者Hb较对照组明显降低，治疗后虽然改善，但仍低于对照组；治疗前患者PT、APTT及INR较对照组显著升高，治疗后PT、APTT、INR均较治疗前显著降低；治疗7 d时与对照组比较无统计学差异。见表1。

表1 两组治疗前后凝血指标水平比较（±s）

表1 两组治疗前后凝血指标水平比较（±s）

注：与对照组相比，△P＜0.05；与同组治疗前相比，*P＜0.05。

组别nHb（g/L）PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）INR对照组20113.18±31.53182.53±40.9713.71±5.2537.53±6.3616.13±4.923.05±0.890.81±0.22观察组35治疗前76.52±15.51△170.43±27.7598.43±21.10△101.08±34.83△16.59±5.363.48±0.624.43±0.75△治疗12 h76.28±28.50△169.34±39.4749.43±17.45*△57.65±25.57*△15.22±3.843.39±0.562.03±0.42*△治疗24 h74.19±16.05△175.79±58.9525.20±9.71*△50.71±15.26*△17.77±5.403.48±0.771.44±0.39*△治疗3 d80.27±19.80△170.11±30.2318.43±7.65*△39.26±13.77*16.23±2.983.42±0.431.01±0.19*△治疗7 d82.45±25.10△173.08±41.5214.99±4.41*38.62±10.67*16.37±6.893.23±0.470.87±0.27*

3 讨论

正常生理条件下，维生素K依赖性凝血因子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，主要由肝脏合成，并在肝微粒体内经羧化酶及维生素K作用对凝血因子结构中的谷氨酸进行羧基化而获得凝血活性，多种后天因素包括新生儿维生素K绝对缺乏、肝脏或胆道疾病、长期服用广谱抗生素、先天性维生素K环氧化酶缺失、维生素K拮抗剂（包括华法林和抗凝血灭鼠剂中毒）过量等均会引起凝血因子合成不足或活性降低，出现凝血功能PT、INR、APTT明显延长，引起自发性出血［3～5］。补充维生素K即可正常合成以上维生素K依赖性凝血因子并改善其活性，从而改善凝血功能达到止血目的。在引起成人ADVKCF的病因中，以抗凝血灭鼠剂中毒为主［2，3］。抗凝血灭鼠剂包括羟基香豆素类和茚满二酮类（即超级华法林），化学结构与维生素K相似，可通过抑制维生素K环氧化物还原酶复合体而阻碍维生素K的还原及循环利用［6］。本研究统计数据显示，明确病因的12例ADVKCF老年患者均为灭鼠剂中毒。此外，通过高效液相色谱等分析手段检测患者血中毒物可进一步协助诊断［7］，而限于本院条件暂无法开展此类研究，因此10例患者因居住地附近有灭鼠剂投放，故诊断为疑似灭鼠剂中毒。

目前国内尤其是广大农村地区使用的灭鼠剂中，普通华法林类灭鼠剂已被溴鼠隆、溴敌隆等第二代灭鼠剂所替代，较之前者，此类超级华法林类药物抗凝作用增强约100倍；脂溶性高、体内清除慢、半衰期长，即使血中药物浓度低于检测限亦可发挥抗凝作用；中毒后除出血外亦无其他特异性表现［4、6］，轻者往往在创口、刷牙后渗血不止；重者呈自发性全身出血症状，可因内脏器官大出血，导致出血性休克，或颅内出血而死亡。Hong等［8］研究表明，明确病因的10例灭鼠剂中毒者中9例来自农村，4例无鼠药接触史者血中检出溴鼠灵。本研究35例患者中27例来自农村。从临床症状来看，ADVKCF老年患者的出血部位或症状依次为血尿、皮肤出血、口腔黏膜出血等，且以2个及以上部位出血为主，与文献报道的非老年成人患者出血部位相似，但多个部位出血比例稍高［4］。实验室检查结果亦显示患者凝血指标PT、APTT显著延长，INR显著增高，存在明显的凝血机能障碍。同时患者Hb显著降低，推测与失血较多有关。在对患者序贯治疗中发现，前期予维生素K1滴注可快速发挥止血作用，PT、APTT、INR等指标均得到明显改善，但过早停药易致病情反复，因此后期可予维生素K4口服进一步巩固疗效［9］，但维生素K4口服剂量不宜过小，以免出现类似本研究中3例患者出血复发情况，同时注意对患者合并症进行积极治疗。

综上所述，老年患者因身体机能下降、合并症多，预后欠佳，一旦发现患者出现不明原因出血且伴PT、APTT延长，有明确口服或接触灭鼠剂史，在排除其他疾病后，可基本确诊为ADVKCF，同时根据出血表现及凝血功能情况宜尽早、足量进行维生素K补充治疗，急性中毒尽快洗胃、导泄，可以提高疗效，减少出血和病死率。有条件者可进行中毒物的血药浓度监测，以指导维生素K的用药［8］。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2016.25.034

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B

1002-266X（2016）25-0095-03

2016-02-07）