激素替代疗法联合阿仑膦酸钠治疗对绝经后骨质疏松症患者子宫内膜及骨代谢的影响

黎宗保（海南省农垦三亚医院，海南三亚572000）

激素替代疗法联合阿仑膦酸钠治疗对绝经后骨质疏松症患者子宫内膜及骨代谢的影响

黎宗保
（海南省农垦三亚医院，海南三亚572000）

目的 探讨激素替代疗法联合阿仑膦酸钠治疗对绝经后骨质疏松症（PMOP）患者骨密度值、子宫内膜厚度及骨代谢标志物的影响。方法 将110例POMP患者经随机数字表法分为联合组和对照组各55例，联合组采用激素替代疗法联合阿仑膦酸钠治疗，对照组单纯采用阿仑膦酸钠治疗，疗程均6个月。检测治疗前后患者血清激素、子宫内膜厚度、骨密度及骨代谢标志物水平化。结果 治疗后两组L2～4、股骨颈、Wards三角区的骨密度值、子宫内膜厚度均较治疗前升高（P均＜0.05），联合组以上指标升高更明显（P均＜0.05）；治疗后联合组血清雌激素水平高于对照组，血清卵泡刺激素、骨特异性碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶水平低于对照组（P均＜0.05）。结论 激素替代疗法联合阿仑膦酸钠治疗PMOP能明显改善患者激素及骨代谢水平，增加子宫内膜厚度。

骨质疏松症；绝经；激素替代疗法；阿仑膦酸钠；骨代谢标志物

绝经后的女性体内雌激素水平下降，骨盐代谢增加，沉积相对减少，导致骨质流失、骨质疏松以及骨折的发生率明显升高［1，2］。目前，对于绝经后骨质疏松（POMP）的治疗仍然以调节钙盐代谢为主，通过口服阿仑膦酸钠进而促进成骨过程、抑制破骨细胞的活性。但单纯阿仑膦酸钠对于绝经后女性体内钙盐代谢以及骨代谢标志物的改善作用明显不足［3］。为此，我们对激素替代治疗联合阿仑膦酸钠治疗PMOP妇女的临床效果及对骨代谢标志物的影响进行了研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取本院内分泌科2013年1月～2015年12月收治的POMP患者110例，年龄53～69 （57.3±3.9）岁，绝经时间（1.8±0.7）年，体质量指数（24.08±2.24）kg/m2，子宫内膜厚度（2.42±0.47）mm，股骨颈骨密度（0.659±0.022）g/cm2。纳入标准：①符合《中国人骨质疏松症建议诊断标准（第2稿）》，T-score≤-2.5；②绝经时间至少12个月；③临床表现为全身性疼痛、尤其以腰背部最重，轻微外伤可致骨折；④符合医学伦理委员会的要求，研究对象知情同意。排除标准：①合并严重的心、肝、肾疾病的患者；②由于其他疾病引起的继发性骨质疏松症患者；③未绝经妇女；④合并精神及认知功能障碍的患者；⑤合并骨科肿瘤的患者。110例患者经随机数字表法分为联合组和对照组各55例，两组临床资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组口服阿仑膦酸钠片10 mg/ d，连续服用6个月。联合组在口服阿仑膦酸钠片10 mg/d的基础上同时进行激素替代治疗；雌激素胶囊0.7 mg/d连续服用21 d，黄体酮胶囊5 mg/d连续服用10 d。阿仑膦酸钠片以及雌激素胶囊均为江苏中天生物科技有限公司生产，黄体酮胶囊为南京凯基生物有限公司生产。

1.3 检测方法 ①血清激素及骨代谢标志物水平检测：患者于入院当时采肘静脉血2 mL，室温下静置30 min后，4 000 r/min离心10 min分离血清。将血清置于Eppendorf管中，-80℃超低温冰箱保存，避免反复冻融，全部标本采集完成后采用放射免疫法一次性成批检测雌激素（E2）、卵泡刺激素（FSH）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b）水平。放射免疫试剂盒购自北京佳科生物技术公司。②骨密度检测：采用日本Panasonic公司生产的EX A-300 0型前臂双能X线骨密度测定器，每天测量前，对设备进行事先预热，然后用设备自带体模校准，精确度1%，准确度＞98%，检测者均检测腰椎、股骨颈颈、Wards三角区的骨密度值。③子宫内膜厚度值检测：采用美国GE公司生产的ULSTRO-90超声检查仪器进行检测，频率设置为4.5 MHz，超声探讨常规涂抹耦合剂，检查者取仰卧位，在耻骨联合上方探查子宫位置及大小，采用横切面以及纵切面观察子宫内膜线，测量子宫内膜厚度值。

1.4 统计学方法 采用SAS9.3统计软件。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后骨密度及子宫内膜厚度比较治疗后联合组L2～4、股骨颈、Wards三角区的骨密度值及子宫内膜厚度值均高于对照组（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后骨密度及子宫内膜厚度比较（±s）

表1 两组治疗前后骨密度及子宫内膜厚度比较（±s）

组别nL2～4（g/cm2）股骨颈（g/cm2）Wards三角区（g/cm2）子宫内膜厚度（mm）治疗前治疗后联合组550.861±0.019 0.943±0.0250.659±0.022 0.730±0.0240.573±0.014 0.649±0.0162.42±0.472治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后.60±0.42对照组550.858±0.021 0.907±0.0310.662±0.024 0.701±0.0210.575±0.012 0.619±0.0152.39±0.322.31±0.39 t 0.7865.0280.6924.7310.4826.2910.6693.618 P ＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05

2.2 两组治疗前后血清激素及骨代谢标志物水平比较 治疗后联合组血清E2值均高于对照组（P＜0.05），血清FSH、BAP、TRAP-5b值显著低于对照组（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清激素及骨代谢标志物水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血清激素及骨代谢标志物水平比较（±s）

组别nE2（pmol/L）FSH（mIU/mL）BAP（ug/L）TRAP-5b（U/L）治疗前治疗后联合组5561.08±18.57 137.28±31.59*70.42±21.65 36.14±9.47*治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后19.84±5.739.82±3.754.41±1.362.65±0.67对照组5563.27±21.0665.75±22.8068.51±22.30 66.81±19.3618.40±6.1114.08±4.124.31±1.283.29±0.75 t 0.5788.2960.59417.2051.2755.6710.3987.294 P ＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01

2.3 两组不良反应比较 经过6个月的治疗，两组在用药过程中均未出现严重的不良反应，联合组有1例患者出现轻度的胃肠道不适症状，1例出现乳腺包块（病理检查证实为乳腺纤维瘤）；对照组未出现任何不良反应，两组不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

髋关节以及股骨颈等部位由于解剖构造的特殊性，临床上骨质流失的同时容易并发骨折，可引起盆腔内大出血或者周边旋股动脉或者大隐静脉的损伤。而骶骨或者尾骨骨折可能压迫脊髓、马尾神经还影响膀胱、直肠功能，严重影响患者的生活质量。骨质疏松症为骨矿盐含量较正常成人骨密度平均值降低2.5个标准差以上，临床上通过对于血钙、磷和碱性磷酸酶以及骨更新标记物如BAP（反映骨形成）、TRAP-5b（反映骨吸收）的测量或者动态评估可以有效早期筛查绝经后骨质疏松［4，5］。一般认为，PMOP的发生与卵巢功能不足有关。下丘脑-垂体-卵巢轴分泌的FSH以及LH的不足，可以导致患者卵巢在FSH作用下雌激素的分泌表现出持续性的抑制状态，而雌激素具有吸附于骨组织中羟基磷灰石结晶表面，抑制其结晶和非结晶前体物质形成的作用，雌激素水平的下降或者波动将显著促进PMOP的发生［6～8］，经过补充生理剂量的雌激素后患者的骨质疏松症状明显减轻。

本研究以雌激素胶囊0.7 mg/d连续服用21 d，在后半周期采用黄体酮胶囊进行孕激素的反向添加治疗，进而模拟体内生理剂量的雌孕激素的分泌。结果显示观察组治疗后的L2～4、股骨颈、Wards三角区的骨密度值明显改善，且相比于单纯添加阿仑膦酸钠对于改善骨质疏松的效果更为显著。Lakatos等［9，10］通过对于126例POMP女性进行激素替代治疗后发现，孕激素替代治疗可以显著增加患者骨密度，增加腰椎以及尾骨部位骨小梁的数目，并增加骨质微结构的骨顺应力，减少25%左右压缩性骨折的发生率。对于POMP患者体内激素水平以及子宫内膜的观察发现，观察组治疗后体内雌激素水平明显上升，FSH水平相对下降，绝经女性雌激素水平的稳定不仅对于骨质代谢具有显著的促进作用，同时对于围绝经期并发症的发生具有明显的抑制作用。子宫内膜厚度虽然相对增加，但并无子宫内膜病变的发生，生理剂量的雌激素对于患者的子宫内膜的刺激作用较小，子宫内膜厚度均不足3.0 mm，临床安全性较高。Ma等［11，12］分析了64例患者激素替代治疗的效果，发现血清E2水平治疗6个月后明显升高，达卵泡中期水平，而所有治疗患者中无一例发生子宫内膜病变导致的阴道出血。BAP和TRAP-5b 在POMP中可反映出绝经后妇女骨代谢水平的差异性，可作为绝经后妇女骨质疏松症的早期检测指标，本文观察组患者治疗后相关指标的改善更为明显，提示阿仑膦酸钠联合雌孕激素可显著改善患者骨质代谢的基础环节，诱导成骨细胞分泌抑制因子，阻断破骨细胞启动的破骨过程，抑制骨吸收。

综上所述，激素替代治疗联合阿仑膦酸钠治疗PMOP妇女的临床效果较为显著，其对于患者骨密度的改善较为理想，同时经过联合治疗后，绝经女性的体内性激素较为稳定、骨代谢标志物明显下降，短期内使绝经后骨质疏松症患者的高骨转换状态恢复至绝经前水平。

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