胃神经内分泌肿瘤诊疗及预后回顾性分析

李晓景淄博矿业集团有限责任公司中心医院消化内科，山东淄博　255120

胃神经内分泌肿瘤诊疗及预后回顾性分析

李晓景
淄博矿业集团有限责任公司中心医院消化内科，山东淄博255120

目的 探讨胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendoerine neoplasms，GNENs）的分型诊断方法、治疗方案及愈后。方法 回顾性分析2005年3月～2015年3月其间确诊的26例胃神经内分泌肿瘤患者临床病理资料，治疗过程及预后追踪。结果 26例患者初诊多表现为腹部疼痛不适、头晕、恶心、便血、腹泻，均行胃镜检查及活检。临床Ⅰ型12例，病灶呈息肉型或隆起型，位于胃体7例，胃底5例，病理分级均为G1级，病灶平均直径1.5 cm。临床Ⅱ型5例，病灶呈息肉型或隆起型，胃底2例，胃体2例，胃窦1例，平均直径2 cm；G1级4例；G2级1例，伴胃溃疡3例。临床Ⅲ型7例，3例息肉型，4例溃疡型，平均直径4 cm，胃底3例、胃体3例、胃窦1例；G2级5例，G3级2例；伴有转移6例。Ⅳ型2例，单发，2例位于胃窦，平均直径5．5 cm，均伴有转移。11例患者行内镜切除术，15例患者行外科根治性切除术。随访26例，第1、3、5年总体生存率分别为100.00%、84.61%、65.38%。结论GNENs临床表现无明显特异性，肿瘤好发胃底、胃体部，治疗主要根据肿瘤的分级及分期情况，选择内镜或手术切除。

胃神经内分泌瘤；诊断方法；治疗方案；预后

[Abstract]Objective To investigate the diagnosis,treatment and prognosis of gastric neuroendocrine tumors(neuroendoerine neoplasms gastric,GNENs).Methods The clinical and pathological data of 26 patients with gastric neuroendocrine tumors diagnosed from March 2005 to March 2015 were retrospectively analyzed.Results 26 cases of patients with newly diagnosed multiple manifestations were abdominal pain and discomfort,dizziness,nausea,diarrhea,hematochezia,underwent gastroscopy and biopsy.ClinicalⅠ type 12 cases,the lesions were polyp type or uplift,located in 7 cases of gastric body,5 cases of gastric fundus,pathological grading were grade G1,the average diameter of lesions 1.5 cm.ClinicalⅡtype 5 cases,the lesions were polyp type or bulge type,2 cases of gastric fundus,2 cases of gastric body,1 case of gastric antrum,average diameter of 2 cm;G1 grade 4 cases;G2 grade 1 case,with 3 cases of gastric ulcer.Clinical typeⅢin 7 cases,3 cases of polyp type,4 cases of ulcer type,the average diameter of 4 cm,3 cases of gastric fundus,3 cases of gastric body,1 case of gastric sinus,G2 grade 5 cases,G3 grade 2 cases accompanied by metastasis 6 cases.Ⅳtype 2 cases,single,2 cases in the gastric antrum,the average diameter of 5.5 cm,were accompanied by metastasis.Endoscopic resection was performed in 11 patients,and 15 patients underwent radical resection.Followed up of 26 cases,the total survival rate in the 1 st,3rd,5th years was 100.00%,84.61%,65.38%. Conclusion There is no obvious specificity in clinical manifestations of GNENs,the tumor is good at the bottom of the stomach and stomach,the treatment is mainly based on the classification and staging of the tumor.

[Key words]Gastric neuroendocrine tumor;Diagnosis method;Treatment plan;Prognosis

胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine tumor，GNENs）最早在1907由Oberndorfer提出，最初以胃类癌命名[1]，2000年后起逐渐被神经内分泌肿瘤所取代，是一种来源于肠嗜铬细胞、类肠嗜铬细胞、G细胞等神经内分泌细胞的肿瘤，在胃肿瘤中的比率不到1%[2]，约占所有胃肠道神经内分泌肿瘤的8%[3]。近年来因为胃酸抑制剂的广泛应用及继发性高泌素血症，发病率呈明显上升趋势，临床症状不典型，诊断主要依靠胃镜及活检；本研究根据临床分期及病理分级，采取不同的治疗方案，现回顾性分析26例GNENs患者的临床资料，探讨诊断流程、方法、治疗方案及预后情况，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

搜集整理2005年3月～2015年3月我院收治确诊的GNENs患者26例，就诊年龄33～89岁，平均61岁，男14例，女12例。患者病史3 d～2年，平均60 d，26例患者均经病理组织学证实。

1.2方法

26例GNENs患者均行胃镜及活检，病理标本依据2010年WHO消化系统肿瘤分类标准，进行病理诊断。免疫组织化学染色检测NENs标记物，包括嗜铬粒蛋白A（cgA）、突触素（Syn）等。通过核分裂象数或Ki-67阳性指数对GNENs分级，详细标准见表1。

治疗方法：对局限于黏膜或黏膜下层，无脉管癌栓，瘤体直径<2 cm，病灶数目<6个的Ⅰ、Ⅱ型GNENs患者，行内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）或内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissec，ESD），黏膜下注射含美兰的1∶10万的肾上腺素氯化钠注射液，病变抬举良好，行黏膜切除或黏膜剥离。对侵犯肌层、有脉管癌栓或局部淋巴结转移、病灶数目>6个、肿瘤直径>2 cm、组织分级高（G3）的GNENs患者，根据肿瘤所在部位、侵犯程度、是否转移、选择不同术式手术切除，部分胃或全胃切除+区域淋巴结清扫最为常用。患者通过电话、门诊、短信方式随访1～7年。

表1　2010年WHO胃神经内分泌肿瘤（GNENs）分级标准

2　结果

26例GNENs患者初诊症状表现为中上腹疼痛及不适21例、头晕乏力3例、吞咽困难3例、恶心呕吐4例、便血2例、腹泻2例、无明显临床症状3例。临床Ⅰ型12例，病灶呈息肉型或隆起型，位于胃体7例，胃底5例，病理分级均为G1级，病灶平均直径1.5 cm。临床Ⅱ型5例，病灶呈息肉型或隆起型，胃底2例，胃体2例，胃窦1例，平均直径2 cm；G1级4例；G2级1例，伴胃溃疡3例。临床Ⅲ型7例，3例呈息肉型，4例溃疡型，平均直径4 cm，胃底3例、胃体3例、胃窦1例；伴有转移6例，G2级5例，G3级2例。Ⅳ型2例，单发，2例位于胃窦，平均直径5.5 cm，均伴有转移。11例患者行内镜切除术，15例患者行外科根治性切除术。随访26例，第1、3、5年总体生存率分别为100.00%（26/26）、84.61%（22/26）、65.38%（17/26）。本组病例临床Ⅰ～Ⅳ型GNENs的各自特征见表2。

3　讨论

3.1诊断方法

患者多以腹部不适就诊，功能性GNENs可分泌组胺，出现哮喘、心脏症状、皮肤潮红瘙痒等类癌综合征表现。胃镜及活检为主要诊断方法，应对胃肿瘤的大小、数目、形态、部位进行详细描述，直径＜2 cm的肿瘤应用超声内镜观察肿瘤侵犯胃壁的深度及周围淋巴结是否受侵;同时取肿瘤病灶、胃底、胃体、胃窦黏膜活检。无肿瘤组织的胃黏膜活检有助于确定胃是否伴有神经内分泌细胞增生及萎缩性胃炎，有统计显示，约2.4%的萎缩性胃炎患者存在胃神经内分泌瘤[4]。

GNENs常用的免疫组织化学指标包括血清嗜铬粒蛋白（CgA）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、突触素（Syn）、神经细胞黏附分子（CD56）等；其中CgA与Syn作为GNENs的通用标志物，具有较高的灵敏性及特异性，不仅可以辅助诊断GNENs，而且对于疗效评估及病情监测亦有很大帮助[5]。血清胃泌素检测与胃24 h pH监测应联合进行检查，作为GNENs的常规检查项目。血清胃泌素高，胃酸缺乏者属于Ⅰ型，胃泌素高而胃酸分泌过多者属于Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型患者血清胃泌素正常，胃酸分泌正常。如为Ⅰ型肿瘤，则应进一步检查患者胃壁细胞抗体是否阳性、血清维生素B12水平是否低下，并常规行甲状腺功能及甲状腺抗体（TGAb 和TPOAb）检测，除外自身免疫性甲状腺炎[6]。

CT或MRI检查主要确定肿瘤发生部位及周围情况，是否有淋巴结及远处转移，应作为Ⅱ～Ⅳ型肿瘤患者的常规检查。奥曲肽扫描可用于检测GNENs的原发和转移病灶，且多应用于肿瘤直径>2 cm、侵及肌层的Ⅱ型和Ⅲ型gNENs患者[7-12]。

表2　胃神经内分泌肿瘤的临床分型各自特征性表现

3.2治疗方案

GNENs需根据肿瘤的分级及临床分型，结合肿瘤的数目、大小、侵及程度、是否转移制定个体化治疗方案，以内镜下切除、手术治疗为主，辅以药物、核医学治疗。Ⅰ、Ⅱ型GNETs的治疗主要是以解除高胃泌素血症为主，通过祛除病因治疗疾病。Ⅲ、Ⅳ型GNETs则以局部手术结合全身综合治疗。

Ⅰ型GNENs患者首选内镜下切除（EMR/ESD），肿瘤未侵及肌层，直径<2 cm，数目<6个，均符合内镜下治疗条件。其中ESD对比EMR，完整切除肿瘤，安全性更好，有效率更高，可作为治疗首选[7]。术后复发率高达60%，平均复发时间24个月[8]，应每6～12个月复查胃镜，cgA及胃泌素。不适宜内镜切除或内镜切除后多次复发的患者，可以选择胃窦切除术或生长抑素类似物，特异性胃泌素受体拮抗剂YF476，抑制高胃泌素血症，控制Ⅰ型GNENs复发。

Ⅱ型GNENs患者的治疗主要通过外科手术切除胃泌素瘤，通过降低胃泌素水平，胃内息肉样病灶常可消退；对于肿瘤侵及肌层者，数量较多，可行胃扩大切除术或全胃切除术。患者胃酸高，常并发胃溃疡，需给予PPI（如奥美拉唑、兰索拉唑）抑酸对症治疗，PPI用量多为常规剂量2倍以上，不主张长期使用，以避免类肠嗜铬细胞过度增殖，刺激肿瘤发展。

Ⅲ型GNENs以手术切除为主，肿瘤未侵及肌层可行胃局部切除术，若侵及肌层，则行全胃切除+区域淋巴结清扫术；患者肝转移多见，局限性肝转移多主张一次性切除；若转移灶<5 cm，不相邻主要血管，可行射频消融，冷冻治疗。对于晚期肝转移患者，首选生长抑素类似物（奥曲肽和兰瑞肽等）治疗，改善生活质量。弥漫性多发肝转移病灶可做肝动脉介入化疗栓塞（TACE）进行治疗，TACE常用阿霉素或链霉素混入碘油。

Ⅳ型患者无远处转移者手术治疗为主，总体治疗原则同胃腺癌，行部分胃或全胃切除+区域淋巴结清扫。Ⅳ型患者转移发生早，对于已发生远处转移，无手术机会的患者首选化疗，常采用顺铂（DDP）加依托泊苷（Etoposide）方案作为一线治疗方案。平均生存期可达19个月[9-13]，对于生长抑素表达阳性的患者，可给予放射性肽受体治疗。

3.3预后

GNENs的预后与其分级及分期密切相关。参考文献报道G1、G2、G3患者的5年生存率分别为96%、65%、35%[10，14]。有研究结果显示：G1级、G2级、G3级患者5年生存率分别为100%、100%、42%，Ⅰ、Ⅱ期GNENs患者的5年生存率明显高于Ⅲ、Ⅳ期患者，发生转移的病例预后差，5年生存率不到30%，远处转移者生存率<10%[11，15]。女性患者的预后显著优于男性患者，这可能与女性性激素对免疫系统的作用有一定关系[14]。

综上所述，GNENs是一类诊断与治疗均较复杂的疾病，临床症状不典型；肿瘤以胃底、胃体部好发；治疗以胃镜切除，外科手术为主，应根据分级及分期情况制定个体化治疗方案。

[1]Modlin IM，Pavel M，Kidd M，et al.Review article：Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine（carcinoid）tumours[J].Aliment Phamaaeol Ther，2010，31（2）：169-188.

[2]程珍华，陈晓品.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的研究现状[J].中华内分泌外科杂志，2014，8（3）：246-249.

[3]Oberg K.Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours[J].Ann Oncol，2001，12（Suppl 2）：S111-S114.

[4]文建.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤及其分子治疗研究进展[J].中华临床医师杂志：电子版，2012，6（20）：150-152.

[5]秦环龙，贾震易.转移性神经内分泌肿瘤诊治策略[J].中国实用外科杂志，2014，34（6）：566-569.

[6]龚海燕，戈伟，蒋松松，等.70例胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治分析[J].中国普外基础与临床杂志，2014，21（9）：1145-1148.

[7]Delle Fave G，Kwekkeboom DJ，Van Cutsem E，et al. ENETS Consensus Guidelinesforthemanagemntof patentswithgastroduodenalneoplasms[J].Neuroendo Crinology，2012，95（2）：74-87.

[8]Okita NT，Kato K，Takah D，et al.Nenroendocrine tumors of the stomach chemotherapy with cispatin plus irinotecan is effective for gastric poorly differentiated nenroendoefine earinoma[J].Gastric Cancer，2011，14（2）：161-165.

[9]景红丽，李芳.胃肠胰神经内分泌肿瘤核素诊断及治疗[J].中国实用外科杂志，2014，34（6）：503-507.

[10]陈光勇，黄受方.自身免疫性化生性萎缩性胃炎、胃的G细胞增生及神经内分泌肿瘤[J].中华病理学杂志，2014，43（1）：34-35.

[11]宋军伟，王力.原发性小肠肿瘤51例影像表现分析[J].中国现代医生，2015，53（21）：84-87.

[12]依荷芭丽·迟，姜文昌，杜丰，等.神经内分泌瘤252例临床分析[J].中华肿瘤杂志，2013，35（1）：67-70.

[13]桂双元.胃肠道神经内分泌癌的临床病理特征和诊治分析[J].胃肠病学，2012，17（9）：564-566.

[14]寇玉，高业博，马杰，等.胃神经内分泌癌42例预后分析[J]．中华胃肠外科学杂志，2013，16（6）：570-573.

[15]白春梅．晚期胃肠神经内分泌肿瘤综合治疗[J]．中国实用外科杂志，2014，34（6）：515-518.

Retrospective analysis of diagnosis,treatment and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms

LI Xiaojing
Department of Internal Medicine,Central Hospital of Zibo Mining Refco Group Ltd,Zibo255120,China

R735.2

B

1673-9701（2016）12-0027-03

2016-01-28）