依那普利叶酸片对慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血症患者左室重构的影响

万小亮 梁健球

临床研究

依那普利叶酸片对慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血症患者左室重构的影响

万小亮 梁健球

目的 探讨依那普利叶酸片对慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血症患者左室重构的影响。方法 选取慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血症（Hcy）患者80例，随机分为对照组40例和试验组40例。所有患者均按常规心衰治疗方案治疗；试验组在心衰治疗方案基础上将ACEI或ARB类药物替换为依那普利叶酸片。对所有受试者分别在治疗前、治疗半年后测定血清Hcy水平，行超声心动图检查评价心室形态学，所有数据进行统计学处理。结果 试验组治疗半年后心室重构及心脏舒缩功能均有所改善（均P＜0.05）；与对照组比较，试验组血清Hcy明显降低［（10.45±3.25）μmol/L比（15.89±2.98）μmol/L］，差异有统计学意义（t=3.704，P＜0.05）。结论 依那普利叶酸片可以降低慢性心力衰竭并高Hcy血症患者血清Hcy水平，从而改善心室重构。

依那普利叶酸片；慢性心力衰竭；高同型半胱氨酸血症；左室重构

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种常见、复杂的临床综合征。自二十世纪三四十年代至今，关于慢性心衰的机制先后提出了许多学说，包括心肾机制、神经体液机制、心脏周围循环机制以及细胞因子学说等。随着免疫组化及分子生物学技术的运用，目前已经证实心肌重构和心室重塑为心衰发展的分子细胞学基础，是心衰的决定性机制[1]。近年来有研究发现[2]，CHF患者血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平较高，且随Hcy水平的增加，患者CHF的危险性明显增加，并提出了Hcy可能是一种新的导致CHF的危险因素。研究证实，补充叶酸是目前降低Hcy最为有效和安全的方法之一。本研究观察依那普利叶酸片对慢性心力衰竭并高同型半胱氨酸血症患者左室重构的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 依据美国纽约心脏病学会（NYHA）的心功能分级方案，选择本院2014年1月至2015年6月收治的心功能Ⅲ～Ⅳ级，Hcy≥10μmol/L，心脏彩超示左室增大、EF＜50%的患者作为研究对象。纳入标准：①年龄55～75岁，男女不限；②纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；③Hcy≥10μmol/L；④心脏彩超提示EF＜50%，左心室扩大。排除标准:①严重肝肾功能不全、血液病、肿瘤、风湿病、严重感染和消化系统疾病；②营养不良、外周动脉闭塞、病窦综合征及Ⅱ度以上房室传导阻滞、支气管哮喘、急性肺水肿、收缩压＜90mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）等疾病；③心肌梗死急性期；④1个月内使用叶酸、B族维生素及抗黏附因子等药物。剔除标准：研究过程中不能耐受试验用药或自动退出者。所有患者均签署知情同意书并经医院伦理委员会批准。

1.2 病例分组 根据随机数字表法将入选患者随机分为对照组40例和试验组40例。对照组：男性21例，女性19例，按常规心衰治疗方案治疗，包括给予β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI或ARB类药物。试验组：男性18例，女性22例，在常规心衰治疗方案基础上将ACEI或ARB类药物替换为依那普利叶酸片，剂量为1片/d，其中叶酸含量0.8 mg。两组患者年龄、性别、既往史、心功能分级等一般资料相比较未见统计学差异（均P＞0.05），具有可比性。

1.3 观察指标及测定方法 入院治疗前、治疗半年后分别检测血Hcy、超声心动图。

1.3.1 Hcy测定 抽取患者清晨空腹肘静脉血2 ml，应用美国雅培公司全自动分析仪，采用荧光偏振免疫分析法测定Hcy，试剂盒由美国雅培公司提供。正常参考值为＜10μmol/L。

1.3.2 超声心动图检测 采用飞利浦公司iE33彩色多普勒三维超声显像仪。患者仰卧或左侧卧位，平静呼吸，测量左室舒张末径（LVd）、左室收缩末径（LVs）、舒张末左室后壁厚度（LVPWd）、舒张末室间隔厚度（IVSD）、左房室瓣心室充盈早期血流速度峰值（E峰）与晚期心室充盈心房收缩血流速度峰值（A峰）的比值（E/A）、左室射血分数（LVEF）。入选患者固定由2名副主任医师以上职称超声科专科医师作出诊断。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件。计数资料采用χ2检验，计量资料用±s表示，同一变量自身对照采用配对t检验，两样本均数比较采用两样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清Hcy水平的变化 两组治疗前血清Hcy水平比较未见统计学差异（P＞0.05）；治疗半年后两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血清Hcy水平比较（±s）

表1 两组治疗前后血清Hcy水平比较（±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸

组别 例数Hcy（μmol/L）治疗前 治疗后对照组 40 16.35±2.58 15.89±2.98试验组 40 15.97±2.96 10.45±3.25 t值 1.273 3.704 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.2 两组心室形态学及舒缩功能变化 两组治疗前心室形态学及舒缩功能比较未见统计学差异（P＞0.05）；治疗半年后两组形态学及舒缩功能变化差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

慢性心力衰竭是一种常见的一旦发生即进行性加重的严重危害人类健康的综合征，预后较差。随着社会人口老龄化，CHF患者呈增加趋势[3]。根据2007年我国《慢性心力衰竭诊治指南》介绍，我国35～74岁城乡居民心衰患病率为0.9%，其中男性0.7%、女性1.0%，女性高于男性。在过去的40年中，由心衰导致的死亡增加了6倍。我国约有400万心衰患者，住院死亡率占心血管病的40%。防治CHF的有效方法是找出其危险因素并加以预防。目前已经证实，心肌重构为心衰发展的分子细胞学基础，是心衰的决定性机制。而心肌重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化，包括心肌细胞肥大、胚胎基因和蛋白质的再表达、心肌细胞坏死或凋亡、心肌细胞外基质质量和组成的变化。

表2 两组治疗前后心室形态学及心脏舒缩功能相关指标比较（±s）

表2 两组治疗前后心室形态学及心脏舒缩功能相关指标比较（±s）

注：IVSD：舒张末室间隔厚度；LVPWD：舒张末左室后壁厚度；LVd：左室舒张末径；LVs：左室收缩末径；E/A比值：左房室瓣心室充盈早期血流速度峰值（E峰）与晚期心室充盈心房收缩血流速度峰值（A峰）的比值；EF：射血分数。与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别 IVSD（mm） LVPWD（mm） LVd（mm） LVs（mm） E/A比值 EF（%）对照组 治疗前 8.5±2.6 9.4±2.5 56.7±4.6 48.8±3.9 0.82±0.13 40.5±5.5治疗后 10.3±2.8 9.7±2.9 53.9±3.8 45.5±3.5 0.90±0.11 42.2±5.7试验组 治疗前 8.6±2.7 9.3±2.4 57.3±4.4 49.5±3.4 0.80±0.16 40.3±5.2治疗后 10.9±3.4a 10.8±2.3a 48.3±3.1a 41.6±3.2a 0.97±0.18a 46.9±5.8a

同型半胱氨酸是一种存在于血浆中的含硫氨基酸，是蛋氨酸转换成半胱氨酸途径中形成的一个重要中间产物。国内外已有大量研究证实，Hcy与卒中密切相关，是动脉粥样硬化的主要因素之一[4]，与冠心病存在密切关系[5]。近年来有研究发现[6]，CHF患者血浆Hcy水平增加；且随Hcy水平的增加，患CHF的危险性明显增加，并提出了Hcy可能是一种新的导致CHF的危险因素。现有资料表明，Hcy导致心室重塑可能是通过氧化机制和蛋白激酶机制。其中，心肌细胞的损伤、凋亡、代偿肥大，间质纤维的合成分泌增多及降解减少可能是高Hcy导致心室重塑发生的重要原因。Hcy直接间接造成血管内皮细胞损伤和血管功能异常，以及直接引起心肌细胞损伤、凋亡、代偿肥大，心肌细胞外基质中胶原生成增多，并逐步发展为无症状的心脏结构和功能改变，进而演变成临床症状明显的心力衰竭和心室重塑。Hcy可能通过多种机制导致心血管疾病发生，包括内皮损伤和功能异常[7]。Hcy在金属离子存在下通过复杂的自身氧化过程产生氧自由基，破坏细胞的完整性，导致内皮细胞功能改变，甚至脱落死亡；还可加剧低密度脂蛋白的氧化反应，从而损伤内皮功能[8]。Yan等[9]和Ilias等[10]通过动物实验发现，Hcy可抑制一氧化氮合成酶，从而使内皮依赖性血管扩张作用受损。Zhu等[11]证明，Hcy诱导血管内皮细胞基因表达改变，最终导致血管内皮细胞凋亡。Tyagi等[12]的研究表明，Hcy能通过释放炎性递质增加细胞内氧自由基的产生，并降低NO水平，引起细胞内钙离子浓度升高和程序性细胞死亡，从而导致心肌细胞凋亡。Josepa等[13]从不同方面探讨并证实了Hcy对动物心肌结构和功能的影响，Hcy可使小鼠肥大细胞数量增加。Baszczuk等[14]的研究显示，Hcy并不只与心力衰竭的发生有关，而且还与其严重程度有关。Suszyńska-Zajczyk等[15]进行的体外实验表明，Hcy可独立地刺激心肌BNP释放。Kohler等[16]的研究表明，Hcy对心肌收缩和血管舒张力有直接负面影响。综合目前国内外的研究来看，Hcy与心力衰竭的发生密切相关。Hcy可以导致心肌细胞损伤、凋亡，继而发生心室重构，最终导致心力衰竭的发生。

目前对于高同型半胱氨酸血症的界定国内外尚存在一定争议，但国内外主流专家更倾向于支持血浆Hcy≥10μmol/L为高Hcy血症。美国高血压/脑卒中协会2006年发布的缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作预防指南明确定义血浆Hcy≥10μmol/L即为高Hcy血症[17]。我国目前采用此标准。本研究中也采用此标准作为判定高同型半胱氨酸血症的标准。

虽然关于Hcy是否为各种疾病的致病因素尚存在争议，但对于有效降低Hcy的治疗方法是很明确的。目前国内外有大量研究证实，补充叶酸是降低Hcy最为有效和安全的方法之一。2007年以我国科学家为主完成并发表在《柳叶刀》杂志的题为“补充叶酸预防脑卒中——荟萃分析”的论文显示，补充叶酸可降低血浆Hcy，并减少脑卒中风险。美国从1998年1月就开始在面粉、大米、谷物中强制添加叶酸，这项措施使美国人的叶酸水平上升，Hcy水平下降。但这种强制性补充叶酸的举措（每天补充0.2 mg叶酸）对伴有Hcy升高的冠心病患者无治疗作用，这些患者需要每天补充0.8 mg或更多叶酸才能有效降低Hcy水平。Barzilay Joshua等[18]的一项大型临床研究表明，ACEI类药物和叶酸在降低心血管事件上具有显著地协同作用（P=0.03）。而确认叶酸预防卒中有效的HOPE-2研究中，65%的患者合并使用了ACEI类药物，卒中风险显著下降25%[19]。因此，我国科学家制作了目前全球唯一一种多效、固定复方制剂——马来酸依那普利叶酸片（依叶片），其中包含马来酸依那普利10 mg、叶酸0.8 mg。国内雷蔚等[20]的研究证实，该药用于降压、降低Hcy是有效且安全的。但依那普利叶酸片对慢性心力衰竭并Hcy患者的作用效果目前尚无相关临床研究。

本研究显示，应用依那普利叶酸片治疗半年后，慢性心力衰竭伴高同型半胱氨酸血症患者的Hcy水平明显降低。与对照组相比，试验组在左心室形态学及舒缩功能上均有明显改善，表明在类似治疗条件下，与单用ACEI或ARB类药物相比，依那普利和叶酸片的复方制剂改善慢性心衰患者心室重构的效果更佳。临床可以通过降低慢性心衰伴高Hcy血症患者Hcy水平，达到改善心室重构及心脏舒缩功能的目的。

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Effects of Enalapri Maleate and Folic Acid Tablets on reversing the left ventricular remodeling in chronic heart failure and high homocysteine levels patients

WAN Xiao-liang，LIANG Jian-qiu.Department of Cardiology，the Second People′s Hospital of Foshan City，Foshan 528000，China

LIANG Jian-qiu，E-mail：ljqwuqq@126.com

Objective To investigate the effect of Enalapril Maleate and Folic Acid Tablets on chronic heart failure and high levels of homocysteine in patients with left ventricular remodeling.Methods80 cases of patients with chronic heart failure and high levels of homocysteine（Hcy）were selected and randomly divided into control group 40 cases and experimental group 40 cases.All patients according to the conventional heart failure treatment，the experimental group replace ACEI or ARB drugs for Enalapril Maleate and Folic Acid Tablets. Serum Hcy levels and echocardiography were measured before and after half a year treatment，all data were statistically processed.ResultsThe experimental group after six months treatment of ventricular remodeling and cardiac function were improved in treatment（all P＜0.05），compared with the control group，the serum Hcy decreased［（10.45±3.25）μmol/L vs（15.89±2.98）μmol/L］，there was statistically significant difference（t=3.704，P＜0.05）.ConclusionEnalapril Maleate and Folic Acid Tablets can decrease the serum Hcy level in patients with chronic heart failure and high Hcy hyperlipidemia，which improve the ventricular remodeling.

Enalapri Maleate and Folic Acid Tablets；Chronic heart failure； High homocysteine；Left ventricular remodeling

2011年广东省心血管用药研究基金立项（项目编号：2011X32）

528000 广东省佛山市，佛山市第二人民医院心血管内科

梁健球，E-mail：ljqwuqq@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．02．015

R541.6

A

1672-5301（2016）02-0149-04

2015-09-08）