谢鹏：脑出血早期血肿扩大最新临床诊治进展

苏暄　王海洋

2016年5月7日，在众所期盼的中国脑卒中大会2016开幕式主题论坛上，中国医师协会神经内科医师分会会长、重庆医科大学副校长谢鹏教授对脑出血临床诊治最新进展的深入剖析受到与会者的热切关注。

谢鹏教授首先介绍了脑出血（ICH）血肿扩大的定义。卒中分为出血性卒中和缺血性卒中，一项全球性研究显示，脑出血（ICH）占10%，蛛网膜下腔出血（SAH）约占5%，缺血性卒中约占85%，自发性脑出血约占所有急性卒中的15%[Van Asch CJ，et al.Lancet Neurol，2010，9（2）：167-176]。我国脑出血患者约占卒中患者总数的25%～30%，虽比缺血性卒中的患者少，却更为危重、预后不良且死亡率高，及时观察并处理血肿扩大对改善脑出血预后具有重要意义。传统研究认为脑出血是单一过程，而近年研究发现脑出血是持续性的，特别是在发病早期6个小时之内。该研究对比了发病1小时首次CT扫描和发病6小时后症状恶化和CT检查，可见明显的血肿增加[Qureshi AI，et al.NEJM，2001，344（19）：1450-1460]。

最早提出血肿扩大判定标准的是Thomas Brat等研究者，其1997年应用大辛辛那提卒中网络（The Greater Clicinnati Stroke Network）开展研究，分别比较前后两次CT所示血肿体积与基线CT，血肿体积较前扩大超过33%即定义为早期血肿扩大。Brott标准的优点是非常易于识别血肿扩大。

Kazui等研究者采用ROC曲线分析法，认为两次血肿的比值和血肿量的绝对值增加也可以作为血肿扩大的标准。CT片上血肿扩大定义为：V2-V1≥12.5mL或V2/V1≥1.4（V1和V2分别为第1、2次CT扫描血肿体积）。Fujii标准则是血肿体积超过原有体积的50%且>2mL或血肿增加超过20mL。

目前国际上血肿扩大尚无统一的判定标准，常以首次扫描CT及24～72小时内第二次扫描之间体积值增加来判定，Bmtt和Kazui这两种标准——24小时内血肿体积增加>33%，或24小时内血肿体积增加>12.5%，得到了国际普遍认可并在全球大型随机对照临床试验中使用，如急性脑出血急性降压试验2（INTERACT2）、急性脑出血降压治疗（ATACH）Ⅱ试验。

脑出血早期血肿扩大的发生率目前尚有分歧，从14%至38%不等。Fujii等研究纳人2组脑出血患者，发病24小时内首次CT，入院后24小时内复查CT，两组血肿扩大的发生率分别为14.3%和14%。Kazai等研究纳入204例脑出血，发病48小时后首次CT，120小时以内复查CT，其中有41例（20%）出现血肿扩大[Kazui S，et al.Stroke，1996，27（10）：1783-1787]。Brott等认为脑出血早期血肿扩大的103例患者中，发病24小时内复查头部CT，至少有38%的患者可见血肿扩大，基线扫描后1小时内有2/3的患者出现血肿体积增加[Brott T，et al.Stroke，1997，28（1）：1-5]。

血肿扩大的发生机制早期学者报告是血肿周围血管破裂引起血肿扩大，2014年《卒中》（Stroke）发表的研究发现，对CT进行逐层扫描，血肿扩大的过程是以原来血肿为中心不断持续的，这一观点给临床研究提供了理论基础。早期血肿扩大导致更广泛的脑水肿，压迫加重神经功能继发损伤，血肿进一步加重导致颅内高压，破入脑室引起梗阻性脑积水，近期和远期死亡率上升。皇家墨尔本医院Stephen Davis教授临床试验的观察指出，早期血肿扩大提示预后不良，血肿扩大导致脑水肿加重，进一步导致颅内压升高，其不仅与死亡相关，也显著降低患者恢复功能独立的可能[Davis SM，et al.Neurology，2006（8）：1175-1181]。血肿量每增加10%，死亡风险上升5%，血肿大提示预后不好。脑出血评分：30天死亡率的预测指标包括血肿体积（>30mL），格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）≤8，幕下脑出血，脑室内出血，年龄等（Hemphill JC，et al，Stroke，2001，32（4）：891-897）。

ICH患者血肿扩大的影响因素

影响ICH患者血肿扩大的因素主要包括从发病到首次CT扫描的时间间隔（IOFC）、酗酒和慢性肝病、纤维蛋白原水平下降、入院时高血压（收缩压）、出血部位、血肿形态和体积等。

从发病到首次CT扫描的时间间隔（IOFC）

现在认为缺血性卒中患者有治疗时间窗，对脑出血患者血肿扩大的观察也有时间窗。脑出血（ICH）患者由于活动性出血时间常持续较短，多发生在发病6小时以内，6小时后出血趋于稳定。因而入院越早，IOFC越短，复查CT时越容易发现血肿扩大。有学者指出，超早期时尤其发病后2小时内入院的患者，复查CT时更有可能发现血肿扩大。Brouwers分析391例患者血肿扩大发生率后发现：39%出现在3小时以内，11%发生在3小时至6小时之间[Bronwers HB，et al.Neurocritical Care，2012，17（3）：421-428]。

高血压

对血压增高造成血肿扩大的观点仍有争论，但主导观点认为，血压升高是血肿扩大的独立危险因素，因此降压治疗能减少血肿扩大的风险。

Fujii等发现，伴血压升高，血肿扩大的比例亦逐渐升高，将人院时间不同的患者分组时，血肿扩大与未扩大患者的收缩压无差异。血肿扩大收缩压200～250mm Hg，发生率为17%，收缩压>250mm Hg，发生率为36%[Fujii Y，et a1.Stroke，1998，29：1160-1166]。

强化降压组减少血肿体积1.7mL，血肿扩大风险减少36%，可使8%的患者避免血肿扩大（AndersonSC，et al.The Lancet Neurology，2008，7：39 1-399）。Kazuhiro Ohwaki分析了76例脑出血患者，最高收缩压（SBP）是血肿扩大的独立危险因素，每毫米汞柱OR=1.04：95%CI=1.01～1.07。SBP≥160mm Hg和血肿扩大独立相关（P=0.025）。脑出血患者急性期血压升高可引起持续的活动性出血，导致血肿扩大（OhwakiK，Yano E，et al.Stroke，2004，35（6）：1364-1367）。

纤维蛋白原水平下降

在凝血酶的作用下，纤维蛋白原转化为纤维蛋白，在止血中起重要作用。纤维蛋白原水平降低，可以损害原发和继发的止血过程[Uitte de Willige S，et al.Blood，2009，114（19）：3994-4001]。

酗酒和慢性肝病

酗酒和慢性肝病及由此引起凝血功能障碍的人群往往有较高的脑出血发病率，且较易表现为脑出血后的继续出血。Fujii等研究发现，肝功能异常的124例患者中，23%有血肿扩大，伴有严重肝功能损害的脑出血患者的血肿扩大发生率（30%）约为肝功能正常的脑出血患者（11%）的3倍。结合此前对饮酒者与非饮酒者的出血性卒中发病率的研究发现，酒精消耗量与之有密切关系。血肿扩大的患者按发病时间分为5组：在发病0～1小时，1～2小时和2～4小时组，有每日饮酒习惯和无饮酒习惯的患者在血肿扩大的比率上有显著性差异（P<0.05）[Fujii Y，Takeuchi S，etal.Stroke，1998，29：1160-11661。

出血部位

出血部位对血肿是否继续扩大有很大影响，靠近外囊部的出血不易扩大，而丘脑出血有较高的活动性出血发生率（左侧丘脑出血血肿容易扩大），Brott等报道为50%[Brott T，Broderick J，et al.Stroke，1997，28（1）：1-5]。原因可能是丘脑临近脑室系统，脑室支撑力弱，血肿易于破人脑室或局部有更大的顺应性，相对增大了局部压力梯度而更难于止血有关[FlahertyML，et al.Neurology，2006，66（8）：1182-1186]。

血肿形态和体积

Fujii等研究发现，类圆形血肿更稳定，预后更好，不规则血肿常提示多支动脉的活动性出血，在CT显示不规则血肿时，血肿扩大的比例为24%，不规则+分隔型血肿的扩大率（23%）是类圆形血肿（11%）的2倍以上。Kazui等研究发现，血肿扩大组首次行CT时血肿体积明显高于血肿未扩大组。血肿扩大的发生率随着血肿量增加而相应增加。

血肿扩大的影像学预测因素

神经内科医生非常关注血肿扩大的影像学预测因素：CT血肿形态不规则，CT血肿密度不均，或CTA存在“点状征”。Stephen Davis教授的学生ChristenBarras在2009年首次报道了CT平扫下的血肿形态与密度对于血肿扩大的影像学预测价值（Barras CD，et al.Stroke，2009，40（4）：1325-1331）。CT平扫下血肿形态规则、密度均匀，血肿不易扩大，反之血肿形态不规则和密度不均，容易出现血肿扩大。

哈佛大学麻省总院Goldstein JN和多伦多大学Wada R在2007年几近同时提出CT血管造影（CTA）/CT增强显示的点状征（Spot sign）对血肿扩大具有预测价值[Wada，et al.Stroke，2007，38（4）：1257；Goldstein，et al.Neurology，2007，68：889-894]。Thompson，等定义Spot sign：在特定窗宽窗位下（W177，L77）；点状和（或）匍匐性病灶；在血肿边缘，未与外周血管相连；最大径>1.5mm；CT值至少是血肿CT值的2倍。Delgado Almondez等定义Spot sign：在特定窗宽窗位下（W200，L110），任何形态、大小，同血肿临近血管不相连，≥1个病灶，CT值至少120HU[Thompson，dt al.Can JNeurol Sci，2009，36（4）：456-461；Delgado Almondezet al.Stroke，2010，41（1）：54-60]。

CTA点状征（Spot sign原理）的意义在于其能提示活动性出血，是判定血肿扩大的重要因素，但要警惕CTA假点状征（Spot sign mimics），比如由于血管钙化引起的假点状征，或高信号只是微小的动静脉畸形[Gazzola S，et al.Stroke，2008，39（4）：1177-1183]。

CT增强扫描时造影剂外溢对预测血肿扩大具有较高的敏感性和特异性，其原理是造影剂外溢意味着破裂的血管壁未完全修复稳固，可能继续出血。国外报道Spot sign评分与血肿扩大的风险是密切相关的。Lancet Neruology杂志也报道了点状征阳性者远期死亡率显著增高[Demchuk AM，et al.Lancet Neurol，2012，11（4）：307-314]。因此，2007年点状征对血肿扩大的预测意义被发现，2010年这一原理被收入美国医学指南，2015年最新AHA/ASA的ICH即指南持续推荐入院CTA检查寻找点状征，作为预测血肿扩大的重要因素。

我们的工作和发现——B1end sign混杂征

谢鹏教授介绍了近几年他所带团队的工作成果。“影像学预测脑出血血肿扩大需要做超早期CTA，而我们的全国调查显示，大多数医院未做急诊CTA，而做平扫CT较多，我院也不例外，怎么办？我们思考能否给予人院平扫CT来预测血肿扩大？在提出这些科学问题的基础上，我们开展研究并发现了混杂征对血肿扩大的预测作用。”

混杂征前期的理论基础是脑出血血肿在早期有个不断扩大的过程，不是一次出血，而是多次出血，且密度不均。脑出血早期血肿扩大影像学表现提示，脑出血可能并非以前认为的是单一过程，新旧的血肿证明可能是多项病程。可用于预测早期血肿扩大，特异性高（95%左右）。如有两部分血肿的密度截然不同提示新旧血肿共存。Blend Sign的核心定义：血肿由两种密度的组成部分构成，两种成分界限明显可肉眼轻易分辨；两种密度的成分间CT测量值至少相差18HU。谢鹏教授发现混杂征（Blend Sign）现象的灵感来自重庆渝中半岛嘉陵江和长江混合处，两江的岩石有差异的启发，由此想到新旧血肿的边界或对血肿扩大有预测意义。

我们的小样本研究纳入了172名脑出血患者（117名男性，55名女性），平均年龄61岁。其中61名（35%）的患者出现早期血肿扩大，共有29名（16.9%）的患者出现Blend Sign。在早期血肿扩大患者中共有24人出现Blend Sign。而由此得出研究结果是Blend Sign预测早期血肿扩大的敏感性和特异性，阳性预测值及阴性预测值分别为39.3%和95.5%，82.7%和74.1%，该研究论文在线发表于2015年6月18日Stroke杂志，路透社健康栏目于6月29日专访报道，美国相关学术媒体和国内《神外资讯》都转载了该研究结果。

我们关于Blend Sign的论文发表3个月后，2016年9月英国医学期刊（BMJ）发表的血肿扩大个案报道带来了Blend Sign的补充和新思考。在这篇报道中，我们看到了Blend Sign的图像。发病后入院首次CT，血肿非常小，按照常规想法认为不会扩大，但8分钟后复查CT发现血肿明显扩大和出现Blend Sign。54分钟后第三次复查CT发现血肿明显扩大。由此我们认为，早期积极复查CT对及时发现Blend Sign非常重要，如果我们只是在首次CT和54分钟时检查CT，中间不查CT，就可能漏掉Blend Sign。当我们重复去查CT，是否血肿扩大过程中都会出现Blend Sign，只是由于未尽早及时复查而漏诊？Blend Sign是否可能是血肿扩大过程中重要的过渡阶段？（An expanding intracerebral haematoma，BMJ，2015：351）

Blend Sign判断对临床的指示意义如下：本研究纳入的是发病到CT检查6小时内的早期脑出血患者，超过6小时出现Blend Sign并不代表血肿扩大（超过6小时的血肿扩大比率非常低）；Blend Sign判断具有主观性，应当准确识别各个层面的影像学特征；本研究纳入的患者以神经外科居多，症状较重，因此对脑出血症状轻的神经内科患者是否也有Blend Sign的发生，还需要进一步探讨；国外提示降压后继续观察血肿扩大；观察预后与Blend Sign的关系。

我们的工作和发现——Bhckhole sign黑洞征

临床经常看到图像中间的黑洞，它是否具有预测血肿扩大的意义？谢鹏教授说，黑洞征必须同时具备以下4点：相对的低密度区（Black Hole）包含在高密度血肿中；低密度区可以是圆形、卵圆形或棒状但不能和周围组织接壤；低密度区应该有非常清楚的边界；低密度区和高密度区有至少28HU的CT差值。

黑洞征（Black hole sign）与国外报道的点状征（造影剂外渗）有无区别？国外的图像也间接显示，非增强CT显示黑洞征，增强CT出现点状征（造影剂外渗）。谢鹏教授团队190例小样本的研究论文已于2016年4月25日被《卒中》（Stroke）杂志接受。

在2016年欧洲卒中年会（ESC）上，谢鹏教授团队提出了一个新的预测脑出血后血肿扩大的方法——黑洞征（black hole sign），引起了很大关注。研究选取了发病6小时内的脑出血患者，行常规头颅CT寻找黑洞征，并在24小时内复查头颅CT评估血肿变化。黑洞征的定义为：在血肿高密度区内包裹的边界清楚的低密度区，其CT值至少比周围的血肿区小28HU。

我们进一步的研究发现，在206例脑出血患者中，有69例出现了早期血肿扩大（33.5%），30例患者出现了黑洞征（14.6%）。黑洞征更常出现在血肿扩大患者（31.9%）而不是非血肿扩大患者（5.8%）。黑洞征预测血肿扩大的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为31.9%、94.1%、73.3%及73.2%。发病距首次CT时间，基线血肿体积及黑洞征均为血肿扩大的独立预测因素。因此，黑洞征在非增强CT中即可获得，简便易行，对预测血肿扩大有良好特异性，但由于其敏感性较低，仍需进一步研究以优化[Black Hole Sign：Novel Imaging Marker That Predicts Hematoma Growth in Patients With Intracerebral Hemorrhage.Stroke.2016.12.pii：STROKEAHA.116.013186.（Epub ahead of print）]。

我们的工作和发现——脑室出血和早期血肿扩大有无关联？

脑室出血是非外伤原因引起颅内血管破裂，血液进入脑室系统，约占脑出血的20%～40%（LoveloekCE，et al.Lancet Neurol，2007，6：487-493）。脑出血合并脑室出血可阻碍脑脊液回流导致脑积水，有大约50%的脑出血破入脑室患者发生脑积水。急性梗阻性为50%～75%。

在1998年一项纳入627名脑出血患者的研究中，Fujii发现脑出血破人脑室不能预测早期血肿扩大[Fujii Y，et al.Stroke.1998，29（6）：1160-1166]。而在2005年另一项纳入183名脑出血患者的研究中，Silva认为脑出血破入脑室与早期血肿扩大相关[Silva Y，et al.Stroke，2005，36：86-91]。

2015年6月18日，谢鹏教授团队的研究成果《脑室内出血和脑内出血患者的早期血肿扩大》正式online，结果提示脑出血破入脑室与早期血肿扩大无关，但与后期血肿扩大有关，在不同的病理生理过程，脑室出血和早期血肿扩大不能混为一谈。该文发表于自然出版集团旗下期刊《科学报道》（Scientific Reports），被认为对揭示脑出血的病理生理过程有重大的帮助。

为探讨脑室内出血和脑出血患者早期血肿扩大的关系，研究中的基线脑出血患者是指CT扫描后6小时内出现症状的患者。基线CT扫描24小时内进行CT扫描随访。用单变量和多变量logistic回归分析评估脑室内出血和早期血肿扩大之间的关系。研究共纳入160例患者，观察到52例出现症状后6小时内就诊的患者有明显血肿增长（32.5%），而66例脑出血患者有脑室内出血（41.25%）。

多变量分析表明，从发病到基线CT扫描时间短，初始和后续CT随访扫描血肿体积可见脑室内出血与血肿扩大的独立相关。随访CT扫描，脑室内出血的存在可与脑出血患者血肿扩大有关。

我们的工作和发现——微创手术治疗原发性幕上颅内出血的有效性论证

原发性幕上性颅内出血主要有传统开颅手术，保守药物治疗和微创手术三种治疗手段，但仍没有标准的治疗方案。我国神经内科医生做了很多原发性幕上性颅内出血的微创手术，国内大小医院都在开展，而回顾历史，国际上对微创手术治疗原发性幕上颅内出血的有效性争论非常激烈。1903年，Cushing首次开展脑出血手术，但失败告终。1908年Russel成功实施世界上第一例脑出血手术。20世纪60年代血管造影技术出现，脑出血手术广泛应用于临床。20世纪70年代，应用CT定位使小骨窗开颅术得到发展。1978年bocklund首先利用立体定位技术治疗脑出血，1989年Auer首次应用内窥镜治疗脑出血（Qureshi AI.TheLancet，2009，373：1632-1644）。Auer在1989年研究结果提出内窥镜手术优于药物治疗，Teernstra在2003年研究提出立体定位手术不优于药物治疗，Mendelow在2005年提出微创手术不优于药物治疗，Zhou等人则在2011年提出立体定位手术优于开颅手术。

对于仍缺乏有力的循证医学证据来证明其优越性的微创手术，有效性论证研究可以答疑解惑。研究背景主要是从4个科学问题出发：问题一：微创手术与开颅手术和药物质量相比，哪种更受益？问题二：微创手术中，立体定位碎吸术和内窥镜血肿清除术哪种更有效？问题三：微创手术与开颅手术、微创手术与药物治疗相比，哪种治疗更有效？问题四：哪类原发性幕上性颅内出血的患者更适合实施微创手术？

2012年，谢鹏教授团队在线发表于Stroke杂志的meta分析结果显示，脑出血患者能从微创手术治疗中显著获益。相较于其他治疗方案（包括传统保守药物治疗和传统开颅手术），微创手术治疗效果更好，是自发性颅内出血（幕上）的最佳方案。

研究人员搜索截至2011年12月的各大数据库：PubMed、Embase、Cochrane Controlled Trials Register（CCTR）、Web of Science、European Association for Grey Literature Exploitation（EAGLE）、National Technical Information Service（NTIS）、Current Controlled TriMs、Clinical Trials、International Clinical Trials Registry、Internet Stroke Center、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）等，纳入全部数据库中应用微创手术治疗自发性颅内出血（幕上，CT证实）的随机对照试验，排除低质量随机对照试验。将不能自理作和死亡分别作为随访结束时的主要结果和次要结果。试验方案：经过CT诊断的原发性幕上性颅内出血的患者，年龄>18岁，性别不限。纳入标准：关于微创手术与其他治疗方法的随机对照试验；CT诊断的自发性幕上性颅内出血。排除标准：排除高血压和淀粉样病变以外的其他原因引起的脑出血；排除幕上脑实质以外部位的脑出血；排除文献质量评估低于2分的研究（文献质量评价参照修正的Cochrane质量评价标准），要求所纳入的试验具有高质量评价。最终共有313个随机对照试验符合纳入标准。对其中12个高质量的随机对照试验进行分析，共纳入了1955位患者。结果显示，微创手术治疗后主要结果和次要结果的相对危险度（OR）都明显下降（OR=0.54，P<0.00001；OR=0.53，P<0.00001）。

研究总结出适合微创手术患者的特征为中老年患者，血肿量25～40mL，位置表浅，病情较轻（GCS评分≥9分），发病距手术时间<72小时为宜。主要评价指标和次要评价指标均显示微创手术组优于其他治疗组。

谢鹏教授团队的研究结果被美国心脏和卒中协会（AHA/ASA）收录在2015年美国自发脑出血治疗指南：A meta-analvsis of 12 clinical trials suggested superiority of minimally invasive approaches over craniotomy，but meth-odological issues with this analysis have been raised（12个临床试验的荟萃分析表明，微创方法比开颅手术更有优越性，但分析问题的方法论被抬高了。）该研究结果同时被韩国脑出血诊治指南收录。中国脑出血诊治指南（2014）也列入了这项研究结果：“一项荟萃分析比较了微创手术与其他方法（内科治疗、外科开颅手术）治疗自发性幕上脑出血的疗效，发现与其他治疗方式相比，患者从微创手术治疗中获益较大，尤其是年龄在30～80岁伴表浅血肿、GCS评分≥9分、血肿体积25～40mL、发病72h内的患者”[中华神经科杂志，2015，48（6）]。截至目前该文章被SCI论文他引69次。

校长小传

谢鹏，教授，博导，归国学者，重庆医科大学副校长。“国家973”项目首席科学家，国务院学位委员会临床医学第六、七届学科评议组成员，教育部第二届全国临床医学专业学位教育指导委员会委员，卫生部突贡专家。现任中国医师协会神经内科医师分会会长、中华医学会神经病学分会副主任委员、中国人类蛋白质组组织（CNHUPO）常务理事，中国生理学会神经科学专业委员会委员，中国药理学会神经药学专委会委员，重庆医科大学国家重点学科（神经病学）学科带头人。

谢鹏教授1982年毕业于重庆医科大学医学系。1982年至1985年在重庆医科大学第一附属医院神经内科攻读研究生，获硕士学位。毕业后留校任教，任重庆医科大学附属第一医院神经内科助教、住院医师、讲师、主治医师、教授，1995至1996年留学日本滨松医科大学神经精神科和日本福岛医科大学微生物教研室，担任客座研究员。历任附属第一医院副院长、重庆医科大学校长助理。2004年9月起任重庆医科大学副校长。

谢鹏教授长期致力于临床神经病学，脑血管疾病，中枢神经系统病毒感染性疾病，神经生化与分子生物学研究，以及脑的高级认知功能和临床神经心理学研究。近年来，他先后主持了国家“863”项、国家“973”项目“抑郁症的蛋白质组学和多肽组学研究”以及国家自然科学基金7项、省部级等各类基金14项。近年在The Lancet、Molecular Psychiatry、World Psychiatry、Molecular & Cellular Proteomics、Radiology、Stroke、Human Brain Mapping、J Proteome Research和Scienfific Reports等杂志上发表SCI论文150余篇。主编和参编学术专著10余部，获得发明专利5项。曾获四川省科技进步一等奖1项，重庆市科技进步二等奖2项，吴阶平医学研究奖（吴-杨奖）1项。