10年数据驱动：2015全球创新药物研发现状分析

费菲

当前，在变化迭出、总体向好的政策环境中，国内企业对新药研发的关注度越来越高。从国家的政策导向来看，未来中国药企做强做大以及迈向国际化，新药研发成为众多企业不得不面对的一道坎。多年来国内企业在仿制药领域竞争激烈，并取得了一些进展，但新药研发需要具备全球性的视野。

中共中央总书记习近平指出，实施创新驱动发展战略是一项系统工程，当务之急是要健全激励机制、完善政策环境，围绕产业链部署创新链，围绕创新链完善资金链，消除科技创新中的“孤岛现象”，破除制约科技成果转移扩散的障碍，提升国家创新体系整体效能；着力营造良好政策环境，加大政府科技投入力度，引导企业和社会增加研发投人。

在2016年4月21日召开的第二届“中国新药走向世界的征途——中国新药创新之跨越机遇”的会上，本刊记者就2015年创新药物研发现状采访了中国药科大学国家药物政策与产业发展研究中心执行副主任宋瑞霖等多位业界人士。

2004-201俾全球制药行业综述

据媒体报道，2014年新药全球销售额历史上首次达到1043万亿美元。从全球2004～2014年全球上市的新药来看，2014年NBE首上市的药物占到所有首上市药物的35%。从全球专利到期情况来看，预计未来7年内美国有199个药物将失去专利权，其中8%的药物为重磅炸弹药物。

2014年新药R&D的支出与全球药品销售比为18%。从2014年治疗领域的R&D支出情况看，肿瘤领域是2014年全球研发投入最大的领域，占研发投入近30%的比例。肿瘤、代谢和抗感染领域是2014年新分子实体（NME）上市最多的三大领域，占所有上市药物的2/3。另外还有消化系统类、骨骼肌肉类、神经系统类领域的研发也很活跃。另外，孤儿药在近年来促进新药销售增长起到了很大的作用。

纵观全球研发强度前10位的公司，研发投入占比均在10%以上，研发投入的转化成果便是源源不断的新药问世。2015年，FDA共批准了45个新药，包括33个新分子实体（NME）和12个生物制品许可申请（BLA），这一数字高于2014年的41个和2013年的27个，创下近10年来新药批准数量的新高。其中，肿瘤治疗领域有14个药物获得批准，由此成为获批药物最多的治疗领域。诺华公司2015年共获批4个药物，成为收获最多的制药企业。

据美国食品药品监督管理局（FDA）官网信息，2015财年FDA的新分子实体（NME）首轮获批率保持历史性高位。新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）的整体首次行动获批率为95%，优先审评NDA/BLA申请的首次行动获批率为93%，标准NDA/BLA的首次行动获批率为100%。在完成处方药生产商付费法案（PDUFA）规定的目标方面，2015年FDA继续完成或超越该法案规定的几乎所有申请审评目标。

12个生物制品获许可申请（BLA）

在2015年FDA批准的45种新药中，包括了12种生物制品。这些生物制品中，有9种是单抗药物，涵盖肿瘤、心血管、自身免疫等多个领域，以下按2015年获批时间先后分别予以介绍。1月21日，FDA批准诺华公司的secukinumab在适合接受全身治疗或光-疗的成人患者中用于治疗中至重度斑块型银屑。该药物可选择性结合白细胞介素17A（IL-17A）并抑制IL-17受体。

1月23日，FDA批准NPS公司的罕见病药物Natpara上市，Natpara注射用药物主要是通过替代人体的甲状旁腺激素（parathyroid hormone）来治疗罕见内分泌紊乱疾病甲状旁腺功能减退。

3月10日，FDA批准美国联合治疗公司的dinutuximab作为高风险神经母细胞瘤患儿综合治疗方案中的一线治疗药物，可在一定程度上满足高风险神经母细胞瘤儿童延长存活期的需求。

7月24日，FDA批准赛诺菲与再生元的PCSK9抑制Praluent（alirocumab）用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成年患者，或患有心脏病发作或卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病，且需要进一步降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平的患者。

8月27日，FDA批准安进公司的PCSK9抑制剂evolocumab用于患有杂合子型家族性高胆固醇血症、纯合子型家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化性心血管疾病，并在饮食治疗和最大耐受剂量他汀类药物基础上，需额外降低LDL-C水平的成人患者。

10月16日，FDA批准了勃林格殷格翰公司的达比加群酯的特异性逆转剂idarucizumab——用于接受达比加群酯治疗的患者，在急诊手术、介入性操作、出现危及生命或无法控制的出血并发症，需要逆转达比加群酯的抗凝效应时使用。

10月23日，FDA批准亚力兄公司的Strensiq（asfotase alfa）用于治疗罕见的代谢性疾病——低磷酸酯酶症（HPP）。低磷酸酯酶症是一种遗传性渐进式代谢紊乱疾病，死亡率较高，死因主要为呼吸衰竭。

11月4日，FDA批准了葛兰素史克公司治疗严重哮喘的抗体——美泊利单抗（Mepolizumab）可用于12岁以上患者的附加维持治疗，可每4周注射一次。

11月16日，FDA批准强生公司的daratumumab用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的单克隆抗体，适用于曾接受过至少3种治疗方案的MM患者。

11月24日，FDA批准礼来公司的necitumumab联合两种其他药物用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌。

11月30日，FDA批准单克隆抗体elotuzumab与来那度胺和地塞米松联合治疗治疗多发性骨髓瘤，elotuzumab可延长MM患者的生存期，且可使部分患者的肿瘤完全消失或部分缩小。

12月8日，FDA批准亚力兄公司的Kanuma（sebelipase alfa）作为首个治疗溶酶体酸脂酶症（LAL-D）药物。LAL-D也称Wolman症和胆固醇沉积症（CESD），患者体内缺乏或没有LAL酶，导致脂肪在各组织细胞内积聚，引发肝脏、心血管疾病等。

在1996年以来药物获批最多的2015年，肿瘤药仍保持获批最多（14种）的地位。肿瘤领域获批的重点药物共有10个，涵盖实体瘤、血液肿瘤和肿瘤辅助等各个类别。Onivyde（伊立替康脂质体注射液，治疗晚期胰腺癌），Empliciti（elotuzumab，治疗多发性骨髓瘤），Farydak（panobinostat，治疗多发性骨髓瘤），Ninlaro（ixazomib，治疗多发性骨髓瘤），Darzalex（daratumumab，治疗多发性骨髓瘤），Imlygic（Talimogene Laherparepvec，治疗黑色素瘤），Portrazza（necitumumab，治疗转移性鳞状非小细胞癌），Varubi（rolapitant，预防癌症化疗中恶心呕吐），Ibrance（palbociclib，治疗晚期乳腺癌），西达本胺（Chidamide，治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤）。

肿瘤领域获批药物的特点：多发性骨髓瘤（MM）治疗药物在2015年集中获批（4种），包括Empliciti（elotuzumab，治疗既往接受1～3次治疗失败的多发性骨髓瘤），Farydak（panohinostat，治疗既往接受至少2种治疗方案治疗失败多发性骨髓瘤），Ninlaro（ixazomib，治疗既往接受至少1次治疗失败的多发性骨髓瘤），Darzalex（daratumumab，治疗至少接受过3次既往治疗失败的多发性骨髓瘤）。

Panobinostat的一项Ⅲ期临床研究纳入193名此前至少接受过既往硼替佐米和一种免疫调节（IMiD）药物治疗的MM患者（PANORAMA-1试验）。研究结果表明，与安慰剂+硼替佐米+地塞米松（Pbo-BTZ-Dex）相比，帕比司他+硼替佐米+地塞米松（PAN-BTZ-Dex）明显增加了复发，难治MM患者的无进展生存期（PFS）。

该Ⅲ期试验中的患者先前均接受过某些治疗：免疫调节药物疗法（IMiD）（n=485），硼替佐米+IMiD（n=193），包括硼替佐米+IMiD在内的至少2种疗法（n=147）。曾接受过治疗的亚组中PAN-BTZ-Dex vs.Pbo-BTZ-Dex的中位PFS分别为：IMiD（12.3 vs 7.4个月HR=0.54；95%CI 0.43-0.68）、硼替佐米+IMiD（10.6 vs 5.8个月；HR=0.52；95%CI 0.36～0.76）、包括硼替佐米+IMiD在内的至少2种疗法（12.5 vs 4.7个月；HR=0.47；95%CI 0.31～0.72）。先前接受过治疗的亚组经PAN-BTZ-Dex治疗后，常见的3/4级不良反应包括血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞增多、腹泻和虚弱，疲乏。研究小组评估了患者的预后情况，对于先前经硼替佐米+1种IMiD治疗的患者，安慰剂组和治疗组的治疗相关死亡率相近。该分析证实了先前接受至少2种疗法治疗后的患者经PAN-BTZ-Dex治疗后，PFS明显延长。该治疗方案同样适用于预后较差和治疗受限的MM患者。

而panobinostat的获批之路可谓一波三折。在2014年初，诺华公司提交panobinostat监管申请时，因疗效良好，FDA表示将采用快速审批通道审核该药，使审查周期由通常的12个月缩短至8个月。然而，2014年11月底，FDA肿瘤药物顾问委员会（ODAC）以5：2的投票结果建议拒绝批准panobinostat，认为该药用于经治多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗确实有效，但副作用过于严重。FDA不得不将原定于2014年12月的最后期限推迟至2015年3月。诺华公司随后提交了新的分析数据，并修改了panobinostat的适应证，用于既往接受至少2种标准疗法的多发性骨髓瘤（MM）患者。FDA经仔细审查后，最终批准panobinostat，但为其加上黑框警告，提示该药有严重腹泻、严重及致命的心脏事件、心律失常及心电图（ECG）变化的副作用。

肿瘤免疫药物光鲜依旧

在2015年，肿瘤免疫药物继续备受青睐，当前PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，成为全球大公司砸下重金争相进入的大市场。百时美施贵宝（BMS）研发的PD-1免疫疗法Opdivo（nivdumab）于2014年12月获FDA加速批准，适应证为用于治疗无法手术切除或已出现转移且对其他药物无应答的晚期黑色素瘤患者；经铂类为基础化疗中或治疗后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）；此前接受过治疗的晚期肾细胞癌（RCC）。

2016年4月19日，BMS在美国癌症研究协会年会（AACR2016）上宣布了PD-1单抗Opdivo（nwolumab）治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的总生存期（OS）数据。这项代号为CheckMate-141的开放标签、随机、Ⅲ期研究在接受过铂类药物的复发或转移性SCCHN患者中比较了nivdumab 3mg/kg（静脉注射，2周1次）与甲氨蝶呤40mg/m²+多西他赛30mg，m²+西妥昔单抗400mg/m²（静脉注射，每周1次）的治疗差异，主要终点定义为OS，次要终点定义为客观应答率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

结果显示，nivolumab治疗组的死亡风险降低了30%，中位OS为7.5个月，对照组为5.1个月；nivolumab治疗组的1年生存率为36%，对照组为16.6%。在安全性方面，CheckMate-141的研究结果与之前的数据相似。基于中期分析结果以及独立的数据监测委员会的建议，CheckMate-141研究于2016年1月提前终止。

另外，在人乳头瘤病毒（HPV）感染阳性的患者中，Opdivo和对照组的OS分别为9.1和4.4个月；在HPV感染阴性的患者中，Opdivo和对照组的OS分别为7.5和5.8个月。在接受随机分组的患者中，共有72%（260例）的患者为PD-L1阳性，PD-L1阳性患者平均分布于各亚组。结果显示，在PD-L1表达水平>1%的患者中，Opdivo和对照组的中位0S分别为8.7和4.6个月；在PD-L1表达水平<1%的患者中，Opdivo和对照组的中位OS分别为5.7和5.6个月。

罗氏公司D-L1抑制剂atezolizumab二度获得FDA授予的优先审评资格，并探索与其他药物开展相关适应证的联用。Atezolizumab获得优先评审资格，针对在使用铂类为基础化疗治疗过程中疾病进展的，或在术前，术后以铂类为基础化疗方案的12个月内病情恶化的局部恶化或转移性尿路上皮癌（mUC）的患者。此前FDA已授予atezolizumab治疗PD-L1阳性转移性膀胱癌的突破性药物资格。2015世界肺癌大会（WCLC）上公布了一项正在进行的临床试验初步结果。结果显示新确诊转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者对化疗联用PD-L1抑制剂atezolizumab的预期应答率是化疗的2倍。

2015年10月，FDA批准安进公司IMLYGIC（T-Vec）的生物制品许可申请。T-Vec是一种由1型单纯疱疹病毒通过基因工程改造的溶瘤病毒，适用于首次手术后复发的黑色素瘤患者的局部治疗。

FDA的批文中指出：“研究表明，16.3%的接受Imlygic治疗的患者肿瘤体积在6个月内会持续缩小，而对照组只有2.1%。目前没有足够的证据表明Imlygic能提升黑色素瘤患者的整体存活率，也没有证据表明Imlygic对转移到脑、骨、肝、肺，或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。”但2015年4月FDA细胞、组织、和基因疗法专家委员会（CTGTAC）和抗肿瘤药物专家委员会（ODAC），以22：1的绝对优势，通过Imlygic用于晚期黑色素瘤治疗。这不仅因为黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌和第5大最常见癌症，更因为从溶瘤病毒疗法中看到了癌症治疗的新希望。欧洲癌症研究所的癌症物学家Kevin Harrington认为：“溶瘤病毒疗法会给肿瘤双重打击——直接杀死癌细胞或者召集免疫细胞攻击癌细胞。而且，溶瘤病毒疗法的靶向性较强，相较于传统疗法或者一些新疗法，溶瘤病毒疗法副作用更低。”

我国对溶瘤病毒疗法的研究较早，2005年11月CFDA率先在世界上批准了首个溶瘤病毒疗法的临床应用——基因改造的腺病毒H101用于治疗头颈癌。