骨刺消合剂对膝骨关节炎患者临床疗效及血清学相关指标的影响

牛　锋　傅　强　马　勇　李耀谦南京中医药大学扬州附属医院骨伤科，江苏扬州　225002

骨刺消合剂对膝骨关节炎患者临床疗效及血清学相关指标的影响

牛锋傅强马勇李耀谦
南京中医药大学扬州附属医院骨伤科，江苏扬州225002

目的 观察骨刺消合剂对膝骨关节炎患者临床疗效及血清超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响。方法 选择2013年1月～2015年3月在南京中医药大学扬州附属医院骨科门诊就诊的膝骨关节炎患者60例，采用随机数字表法分为两组。治疗组30例，服用骨刺消合剂，40mL/次，晚餐后口服，1次/d，配合蜈蚣粉0.5 g冲服，每周服药6 d后停用1 d，共计5周；对照组30例，服用金乌骨通胶囊，三餐后口服，3片/次，3次/d，每周服药6 d后停用1 d，共计5周。观察两组临床疗效、治疗前后骨关节炎指数（WOMAC）评分及血清SOD、NO和TNF-α。结果 治疗组总有效率（90.00%）明显高于对照组（76.67%），差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，治疗组和对照组WOMAC评分［疼痛评分（2.26±1.24）、（7.32±1.51）分；关节僵硬评分（0.51± 0.28）、（2.63±0.51）分；日常活动评分（16.87±2.27）、（30.76±4.16）分；综合评分（22.13±3.13）、（40.81±5.32）分］均较治疗前［疼痛评分（15.46±3.23）、（15.58±3.43）分；关节僵硬评分（6.51±1.24）、（6.81±1.36）分；日常活动评分（56.89± 8.36）、（57.41±6.55）分；综合评分（86.77±9.36）、（84.81±9.81）分］显著降低（P＜0.05）；治疗组治疗后WOMAC各项评分显著低于对照组（P＜0.05）。治疗后，治疗组和对照组血清SOD水平［（146.47±22.48）、（126.28±19.57）U/mL］均较治疗前 ［（104.37±16.21）、（105.53±14.78）U/mL］显著升高，NO水平 ［（40.24±14.92）、（49.29±16.38）μmol/L］和TNF-α水平［（54.33±17.69）、（66.43±21.07）ng/L］均较治疗前［（57.42±21.78）、（58.03±20.36）μmol/L；（97.25±32.06）、（95.79±30.27）ng/L］显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；两组治疗后血清SOD、NO和TNF-α水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 骨刺消合剂治疗膝骨关节炎具有较好的临床效果，可以保护患者膝关节软骨及其基质免受继发性损害，延迟膝关节软骨的退变速度，改善膝关节软骨的营养及代谢，促进膝关节软骨的修复，在一定程度上可以预防和治疗膝骨关节炎。

膝骨关节炎；骨刺消合剂；金乌骨通胶囊；超氧化物歧化酶；一氧化氮；肿瘤坏死因子-α

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨科临床上常见的一种以膝关节软骨退行性变、关节边缘骨赘形成和软骨下基质的反应性变化为特征的慢性关节疾病，多见于中老年人，尤其以50～60岁为常见，女性多于男性，随年龄的增加发病率升高［1］，治疗难度大。随着我国人口老龄化进程加快，患病人口越来越多，地区发病率一直处于高位［2-3］，目前临床多应用各种非甾体抗炎镇痛药以缓解疼痛，口服营养软骨的药物以及关节腔注射玻璃酸钠润滑保护关节。轻度的KOA患者可通过休息、理疗或药物治疗缓解症状，严重者则需要行膝关节置换。本研究主要探讨骨刺消合剂对KOA患者临床疗效、骨关节炎指数（WOMAC）评分及其血清中超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2013年1月～2015年3月在南京中医药大学扬州附属医院（以下简称“我院”）骨科门诊就诊的KOA患者60例，诊断标准参照《骨关节炎诊治指南》（2007年版）［4］制订的KOA诊断标准，根据随机数字表法分为治疗组和对照组。其中治疗组30例，男13例，女17例；年龄50～76岁，平均（63.54±3.21）岁；病程2个月～9年，平均（10.5±1.2）个月。对照组30例，男12例，女18例；年龄51～73岁，平均（61.37±2.62）岁；病程2个月～11年，平均（10.2±1.1）个月。两组患者性别、年龄及病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

治疗组：采用我院院内制剂骨刺消合剂（执行标准：JSZBZ20091809Z，批准文号：苏药制字Z04001935）治疗，40mL/次，晚餐后口服，1次/d，配合蜈蚣粉0.5 g冲服，每周服药6 d后停用1 d，共计5周。对照组：采用金乌骨通胶囊（贵州盛世龙方制药有限公司，国药准字Z20043621）3片/次，3次/d，每周服药6 d后停用1 d，共计5周。两组患者治疗期间停用其他治疗KOA的药物。

1.3观察指标

①临床疗效；②膝关节功能：采用WOMAC评分量表评价，包括疼痛评分、关节僵硬评分、日常活动评分及综合评分；③血清学相关指标：两组患者分别在治疗前空腹采静脉血5mL，肝素抗凝，采用黄嘌呤氧化酶法（羟胺法）测定SOD，采用硝酸还原酶法测定NO，采用酶联免疫吸附法测定TNF-α，操作由我院检验科专业技师按照试剂盒（南京建成生物工程研究所生产）说明书进行，治疗5周后结束，采用同样的方法进行复查。

1.4疗效判断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》骨关节炎疗效判定标准拟定。临床控制：关节肿胀、疼痛等症状消失，关节活动正常，WOMAC积分减少≥95%，X线显示正常；显效：关节肿胀、疼痛等症状消失，关节活动不受限制，75%≤WOMAC积分减少＜95%，X线显示好转；有效：关节肿胀、疼痛等症状基本消失，关节活动轻度限制，30%≤WOMAC积分减少＜75%，X线显示轻度好转；无效：关节肿胀、疼痛及关节活动无明显改善，WOMAC积分减少＜30%，X线显示无改善。总有效=临床控制+显效+有效。

1.5统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗组和对照组临床疗效比较

治疗组与对照组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　治疗组与对照组临床疗效比较（例）

2.2治疗组与对照组治疗前后WOMAC评分比较

治疗组与对照组治疗后WOMAC评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组治疗后WOMAC评分较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2　治疗组与对照组治疗前后WOMAC评分比较（分，±s）

表2　治疗组与对照组治疗前后WOMAC评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别　疼痛评分关节僵硬评分日常活动评分综合评分治疗组（n=30）治疗前治疗后对照组（n=30）治疗前治疗后15.46±3.23 2.26±1.24*#6.51±1.24 0.51±0.28*#56.89±8.36 16.87±2.27*#86.77±9.36 22.13±3.13*#15.58±3.43 7.32±1.51*6.81±1.36 2.63±0.51*57.41±6.55 30.76±4.16*84.81±9.81 40.81±5.32*

2.3治疗组与对照组治疗前后血清 SOD、NO和TNF-α比较

治疗组与对照组患者治疗后血清SOD较治疗前升高，NO和TNF-α较治疗前降低，差异有统计学意义 （P＜0.05或P＜0.01）；治疗组患者治疗后血清SOD较对照组升高，NO和TNF-α较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3　治疗组和对照组治疗前后血清SOD、NO和TNF-α比较（±s）

表3　治疗组和对照组治疗前后血清SOD、NO和TNF-α比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.05；SOD：超氧化物歧化酶；NO：一氧化氮；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

组别　SOD（U/mL）NO（μmol/L）　TNF-α（ng/L）治疗组（n=30）治疗前治疗后对照组（n=30）治疗前治疗后104.37±16.21 146.47±22.48**#57.42±21.78 40.24±14.92**#97.25±32.06 54.33±17.69**#105.53±14.78 126.28±19.57*58.03±20.36 49.29±16.38*95.79±30.27 66.43±21.07*

3　讨论

KOA是一种慢性关节疾患，有学者研究发现，氧自由基是引起关节软骨退变及关节滑液改变的重要原因［5］，而SOD是清除氧自由基的重要物质，可反映体内脂质过氧化反应的状况［6］，SOD水平的高低可以反映人体清除氧自由基的能力，通过提高人体SOD水平达到抑制关节内氧自由基产生或降低其含量，可降低KOA关节软骨的退化速度［7］。研究发现，通过提高血清中SOD的活性后可以抑制氧自由基对基质蛋白多糖、软骨细胞及胶原的损害［8］。NO也是一种诱导KOA发生与发展的自由基，国内外研究均发现不同浓度NO具有不同的生物学作用，高浓度的NO可以促使细胞凋亡，低浓度的NO可扩张血管，促进炎症发生［9-11］。降低NO水平可抑制软骨细胞破坏，促进破坏软骨的修复［9-12］。周凯等［13］发现能够降低NO水平的药物治疗KOA的临床效果更加显著。TNF-α是一种多功能炎性细胞因子，可刺激人软骨细胞分泌产生纤维蛋白溶酶激活剂，促使纤维蛋白溶酶原变为纤维蛋白溶酶加速膝关节炎的损伤，增加糖蛋白的降解，产生胶原酶和其他中性蛋白酶，释放膝关节周围的骨钙入血，因此导致膝关节骨和软骨的破坏；刺激滑膜细胞前列腺素E的产生，增加骨和软骨的破坏。范利锋等［14］和金粉勤等［15］研究证明，KOA患者血清中TNF-α水平显著高于正常人群的对照组，随着KOA病情加重，患者血清中TNF-α水平也显著增加，并呈显著正相关关系，说明KOA患者血清中TNF-α水平可以间接反映KOA的病情严重程度。邬亚军等［16］发现中药可以抑制TNF-α的表达，而且安全性高。综合以上论述，KOA患者血清中的SOD、NO和TNF-α与膝关节病变程度具有极高的相关性，临床上可以通过药物对KOA患者血清中的SOD、NO和TNF-α的影响推断其治疗KOA的效果。

骨刺消合剂系以我院江苏省名老中医李耀谦主任中医师30多年临床经验为基础，经过几代名老骨科医生提炼修改而成，在我院骨科门诊及病房应用多年，效果显著，该制剂的药物组成包含熟地黄、黄芪、补骨脂、威灵仙、麻黄、鹿角胶、莱菔子、甘草等成分，该方以“肾主骨”理论为指导，针对肝肾不足、正气亏虚的病机特点，筛选补骨脂、黄芪等中药组成，具有补肾温阳、益气壮骨之功效，方中以补骨脂补肾壮骨为君药，辅以熟地黄补肾滋阴益精为臣药，配黄芪共为佐药，既培补后天生化之源以充肾精，又达到补中寓通、补而不滞的目的，再以甘草调中和胃为使药，笔者前期研究发现，骨刺消合剂可以有效缓解KOA患者的临床症状［17］，本研究也进一步发现，骨刺消合剂可以有效改善KOA患者WOMAC评分，而文献报道，骨刺消合剂中所含补肾活血类中药如熟地黄、黄芪、补骨脂、威灵仙等可以有效降低TNF-α水平，延迟软骨的退变，抑制膝关节滑膜炎性改变，提高免疫力［18-19］。本研究提示骨刺消合剂可以提高KOA患者血清中SOD活性，降低NO和TNF-α水平，其可能的作用机制是改善患者膝关节局部的组织缺血、缺氧状态和微循环，减轻无菌炎症和水肿，加快炎症物质的吸收，恢复膝关节活动度，延缓膝关节软骨的退变，促进修复，从而防治KOA。

［1］申延清，刘风霞，曹红，等.膝骨关节炎患者的临床表现及相关影响因素［J］.中国组织工程研究与临床康复，2011，15（9）：1643-1646.

［2］李宁华，张耀南，张毅，等.国内六大行政区域六城市中老年人群膝关节骨性关节炎患病危险因素比较［J］.中国组织工程研究与临床康复，2007，11（39）：7758-7760.

［3］宰庆书，蒋长伟，岳耀升，等.鲁西南邹城市膝骨性关节炎的流行病学调查及早期阶梯性治疗［J］.中国组织工程研究，2015，29（19）：4610-4613.

［4］中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南（2007年版）［J］.中国临床医师杂志，2008，6（1）：28-30.

［5］Davies CM，Guilak F，Weinberg JB，et al.Reactive nitrogen and oxygen species in interleukin-1mediated DNA damage associated with osteoarthritis［J］.Osteoarthritis Cartilage，2008，16（5）：624-630.

［6］Scott JL，Gabrielides C，Davidson RK，et al.Superoxide dismutase downregulation in osteoarthritis progression and end-stage disease［J］.Ann Rheum Dis，2010，70（8）：1502-1510.

［7］程园园，刘健，冯云霞，等.超氧化物歧化酶在膝骨关节炎患者血清中的变化及相关因素分析［J］.中国临床保健杂志，2012，15（5）：475-478.

［8］Olszewska-Sonina DM，Matewski D，Drewa G，et al.Oxidative equilibrium in the prophylaxis of degenerative joint changes：an analysis of pre-and postoperative activity of antioxidant enzymes in patients with hip and knee osteoarthritis［J］.Med Sci Monit，2010，16（5）：CR238-CR245.

［9］Mansouri FE，Chabane N，Zayed N，et al.Contribution of H3K4 methylation by SET-1A to interleukin-1-induced cyclooxygenase 2 and inducible nitric oxide synthase expression in human osteoarthritis chondrocytes［J］.Arthritis Rheum，2011，63（1）：168-179.

［10］林睿，高灿，胡勇挑，等.NO、TNF-α在骨性关节炎病程中的作用［J］.放射免疫学，2011，24（3）：351-352.

［11］刘晓辉，谢春意，谢获，等.探讨HMGB2、CCL1及NO在骨关节炎发病中的相关性研究［J］.中国医学创新，2014，11（9）：32-34.

［12］陈志林，袁太珍，廖建中，等.探讨趋化因子5、白细胞介素-8及一氧化氮在骨关节炎发病中的相关性研究［J］.检验医学与临床，2014，11（12）：1601-1602.

［13］周凯，陈蕾，郎俊哲，等.抗骨增生胶囊治疗膝骨性关节炎的临床研究［J］.中国临床药理学杂志，2015，31（13）：1249-1251.

［14］范利锋，曾敬，许明军，等.中西医结合治疗膝骨关节炎的临床疗效及对IL-1和TNF-α的影响［J］.湖北中医药大学学报，2014，16（5）：24-26.

［15］金粉勤，薛锋.膝骨关节炎患者血清TNF-α与IL-6水平检测分析［J］.中国实验诊断学，2014，18（3）：461-462.

［16］邬亚军，赵治友，方琅，等.中药联合透明质酸钠治疗膝骨关节炎的临床疗效及对肿瘤坏死因子-α表达的影响［J］.中国中医药科技，2014，21（2）：121-123.

［17］牛锋，傅强，杨昌杰，等.骨刺消合剂联合玻璃酸钠关节腔注射治疗膝骨性关节炎30例临床观察［J］.江苏中医药，2012，44（1）：42.

［18］刘晓雅，王上增.补肾舒筋方内服和熏洗治疗老年早中期膝骨关节炎58例临床分析［J］.中国实验方剂学杂志，2015，21（9）：204-207.

［19］张冲，季亚成，张英泽，等.传统中医药补肾固筋方对膝骨关节炎中IL-1、TNF-α表达的影响［J］.中国骨质疏松杂志，2013，19（6）：568.

Influence of Gucixiao Mixtures on clinical curative effect and serological related indicators in patients with knee osteoarthritis

NIU FengFU QiangMA YongLI Yaoqian
Department of Orthopedics，Yangzhou Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu Province，Yangzhou225002，China

Objective To observe influence of Gucixiao Mixtures on clinical curative effect and serum superoxide dismutase（SOD），nitric oxide（NO）and tumor necrosis factor-α（TNF-α）in patients with knee osteoarthritis.Methods 60 patients with knee osteoarthritis in Orthopaedics Outpatient of Yangzhou Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine from January 2013 to March 2015 were selected and divided into two groups by random number table method.Patients in treatment group（n=30）received 40mL oral Gucixiao Mixtures combined with 0.5 g centipede powder once daily after supper and discontinuation for one day per week for 5 weeks；patients in control group （n=30）received 3 tablets Jinwugutong Capsules thrice daily and discontinuation for one day per week for 5 weeks. Clinical efficacy，WOMAC score and serum SOD，NO and TNF-αbefore and after treatment between two groups were observed.Results Total effective rate of treatment group（90.00%）was significantly higher than that of control group （76.67%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.After treatment，WOMAC scores of treatment group and control group［pain score（2.26±1.24），（7.32±1.51）point；ankylosis score（0.51±0.28），（2.63±0.51）point；daily activity score（16.87±2.27），（30.76±4.16）point；comprehensive score（22.13±22.13），（40.81±5.32）point］werelower than those before treatment［pain score（15.46±3.23），（15.58±3.43）point；ankylosis score（6.51±1.24），（6.81±1.36）point；daily activity score（56.89±8.36），（57.41±6.55）point；comprehensive score（86.77±86.77），（84.81±9.81）point］（P＜0.05）.WOMAC scores of treatment group after treatment were significantly lower than those of control group（P＜0.05）. After treatment，serum SOD levels of treatment group and control group［（146.47±22.48），（126.28±19.57）U/mL］were significantly higher than those before treatment［（104.37±16.21），（105.53±14.78）U/mL］，NO levels of treatment group and control group［（40.24±14.92），（49.29±16.38）μmol/L］and TNF-αlevels of treatment group and control group［（54.33± 17.69），（66.43±21.07）ng/L］were significantly lower than those before treatment［（57.42±21.78），（58.03±20.36）μmol/L；（97.25±32.06），（95.79±30.27）ng/L］，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.Serum SOD，NO and TNF-αlevels after treatment between two groups were compared，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Gucixiao Mixtures in the treatment of knee osteoarthritis have good clinical effect.It can protect the patient′s knee joint cartilage and its matrix from secondary damage，delay degeneration of knee articular cartilage，improve the nutrition and metabolism of knee joint cartilage，promote the repair of knee joint cartilage.To a certain extent，it can be prevention and treatment of knee osteoarthritis.

Knee osteoarthritis；Gucixiao Mixtures；Jinwugutong Capsules；Superoxide dismutase；Nitric oxide；Tumor necrosis factor-α

R684.3

A

1673-7210（2016）01（c）-0090-04

2015-10-05本文编辑：李亚聪）

江苏省扬州市科技攻关-社会发展科技攻关项目（2012138）。

牛锋（1979-），男，硕士，副主任中医师；研究方向：中西医结合治疗骨关节疾病。