冠心病合并糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗后氯吡格雷低反应的发生率及危险因素

翟光耀　周玉杰首都医科大学附属北京安贞医院心内12病房，北京　100029

冠心病合并糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗后氯吡格雷低反应的发生率及危险因素

翟光耀周玉杰▲
首都医科大学附属北京安贞医院心内12病房，北京100029

目的 评价择期经皮冠状动脉介入治疗的冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反应的发生率及危险因素。方法 采用回顾性病例对照研究，选取2015年1～9月于首都医科大学附属北京安贞医院行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病合并2型糖尿病患者210例，所有患者均于术前至少6 h给予负荷量的氯吡格雷300mg，分别于服药前及服药至少24 h后取血，光学比浊法测定二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率。服药前血小板聚集率与服药后血小板聚集率绝对差值≤10%定义为氯吡格雷低反应，据此将患者分为正常组（n=133）和低反应组（n=77），计算氯吡格雷低反应的发生率，并分析年龄、性别、吸烟、血压、血脂、糖化血红蛋白等指标与氯吡格雷低反应的相关性。结果 经皮冠状动脉介入术后的冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反应的发生率为36.67%。低反应组和正常组ADP诱导的血小板聚集率在基线水平差异无统计学意义（P＞0.05），在服药24 h后测定分别为（62.62±9.23）%与（32.71±11.77）%，两组间差异有高度统计学意义（P＜0.01）。多因素Logistic回归分析结果显示，高糖化血红蛋白水平是氯吡格雷低反应的独立危险因素 （P=0.037，OR=1.241，95%CI 1.013～1.519）。结论 高糖化血红蛋白水平是冠心病合并糖尿病患者中氯吡格雷低反应的独立危险因素。冠心病合并糖尿病患者中氯吡格雷低反应显著发生，控制糖化血红蛋白在临床上至关重要。

经皮冠状动脉介入；氯吡格雷低反应；糖化血红蛋白；糖尿病

氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板治疗是目前经皮冠状动脉介入术的主要抗栓手段［1］，然而即使在应用双重抗血小板治疗的前提下，仍有相当比例的患者会发生血栓事件［2］。近期有文献表明，患者对氯吡格雷的反应存在很大的个体差异，部分患者存在对氯吡格雷的反应不足，即氯吡格雷低反应［3-5］。已证实，在接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，氯吡格雷低反应是不良心血管预后的独立预测因素［6-8］。

糖尿病是一项目前影响人类健康的世界性难题。糖尿病患者发生静脉血栓、肺栓塞、冠心病以及死亡的风险均明显增加［9-10］。糖尿病患者多种凝血因子的活性均增加，血小板聚集性增强［11-12］。目前在冠心病患者中，合并糖尿病与氯吡格雷低反应间的关系尚未明确。本文通过对冠心病合并2型糖尿病患者服用300 mg负荷量氯吡格雷前后的血小板聚集率进行测定，以探讨2型糖尿病与氯吡格雷低反应之间的相互关系。

1　资料与方法

1.1一般资料

连续入选2015年1～9月于首都医科大学附属北京安贞医院（以下简称“我院”）因稳定型心绞痛住院接受择期PCI治疗，同时合并2型糖尿病的患者210例，年龄32～89岁，平均（60.31±11.85）岁，均于术前至少6 h给予氯吡格雷（赛诺菲，批准文号：国药准字J20080090）和阿司匹林（批准文号：国药准字J2008 0078）的负荷剂量，各300 mg口服，术后予氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（100mg/d）维持。排除标准：①既往服用过氯吡格雷患者；②具有抗血小板治疗禁忌患者；③测定血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）前12 h内使用过血小板膜糖蛋白（platelet membrane glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂患者；④合并严重疾病患者［如合并恶性肿瘤、严重肝肾功能损害（转氨酶超过正常上限3倍以上，应用CKD-EPI法计算eGFR≤30mL/min）等］。本次研究均经患者本人或家属知情同意。

1.2血小板聚集率的测定

分别于用药至少6 h前及用药24 h后从患者前臂静脉采血5mL，置于3.8%枸橼酸钠抗凝的塑料管内。检测均于采血1 h内完成。所用仪器为美国Chrono-Log公司生产的全血比浊法血小板聚集仪，所用诱导剂为二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）（5μmol/L）。富血小板血浆是通过离心机800 r/min离心5min所得；自体贫血小板血浆是将所剩血液再通过离心机以3000 r/min离心5 min所得。分别加入ADP（5μmol/L）作为诱导剂，血小板聚集反应持续5 min，分析参数最大的血小板聚集率。测定仪器应用Chrono-Log Lume-Aggregometer（model 700，美国），采用Aggro/Link软件包（Chrono-Log公司，美国）。以光透射下最大聚集率作为血小板的聚集性。

1.3氯吡格雷低反应的定义

以予负荷量氯吡格雷前测定的血小板聚集率作为基线，基线血小板聚集率与服用300mg负荷量氯吡格雷24 h后的血小板聚集率的绝对差值≤10%诊断为氯吡格雷低反应。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；对差异有统计学意义的变量进行Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1分组

在纳入研究的210例患者中，分别于用药前及用药24 h后测定ADP诱导的血小板聚集率，绝对差值≤10%则诊断为氯吡格雷低反应，据此将患者分为正常组和低反应组。其中，正常组患者133例，其余77例发生了氯吡格雷低反应。PCI术后冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反应的发生率为36.67%。

2.2单因素分析结果

与正常组比较，低反应组中女性更为多见，冠脉三支病变更为常见，糖化血红蛋白（HbA1c）水平更高，用药后血小板聚集率水平更高（P＜0.05）；而两组间年龄、体重指数、吸烟史、高血压、高脂血症、肾功能不全、左室射血分数、既往心肌梗死病史、血小板计数、高敏CRP、尿酸、基线血小板聚集率及合并用药情况的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3多因素分析结果

在单因素分析的基础上，将相关变量代入Logistic回归模型进行分析，结果表明，高HbA1c水平（OR =1.241）为氯吡格雷抵抗的独立危险因素（P＜0.05），而性别与氯吡格雷抵抗无关（P＞0.05）。见表2。

3　讨论

氯吡格雷是噻吩并吡啶类衍生物，广泛用于防治心肌梗死、缺血性高血栓等脑血管并发症，可对血小板受体与二磷酸腺苷结合选择性抑制，是一种新型强效抗血小板聚集抑制剂，在血小板活化及高凝聚状态的心脑血管疾病的治疗方面有较好的效果［13-14］。目前，氯吡格雷已广泛应用于PCI患者的抗血栓治疗，也是指南推荐的急性冠脉综合征和PCI药物方案的基石［15-17］。氯吡格雷作为冠心病患者PCI的重要治疗药物，能够快速安全地抑制血小板聚集，从而避免血栓等心血管事件的发生［18］。Siller-Matula等［19］研究发现，氯吡格雷600mg负荷剂量可使急性冠脉综合征患者主要心血管事件发生率有效降低。但近些年来一些研究发现，氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用存在着较大的个体差异［20］，一部分患者服用氯吡格雷并不能达到预期的药效学作用，即在标准治疗方案下仍可再次发生动脉血栓事件，研究者将这一现象称为氯吡格雷抵抗。

表1　两组各因素比较情况

表2　吡格雷低反应独立预测因素的Logistic回归分析

本研究针对合并糖尿病的冠心病患者，在术前至少6 h予负荷量300mg氯吡格雷与给药后至少24 h分别测定ADP诱导的血小板聚集率，着眼于分析在这一特定人群中氯吡格雷反应性的影响因素。不同于之前的研究，仅仅对服药后的血小板聚集率进行测定而以不同的界值定义为氯吡格雷抵抗，本研究分别测定服药前后的血小板聚集率，并进行比较，更为准确地反映患者对氯吡格雷的反应情况。有研究认为，基线血小板高反应性也是氯吡格雷抵抗的因素之一［20］。与本研究相同，其通过测定患者服用氯吡格雷之前的血小板聚集率来评估基线血小板反应性，全面地评价患者对氯吡给雷的反应性。本研究结果表明，如果以服药前与服药后血小板最大聚集率绝对差值≤10%作为氯吡格雷低反应的标准，在接受PCI且合并2型糖尿病的稳定型冠心病患者中氯吡格雷低反应的发生率高达36.67%。多因素分析发现，在接受PCI且合并2型糖尿病的稳定型冠心病患者中，高水平HbA1c是发生氯吡格雷低反应的独立预测因素。

既往研究指出，2型糖尿病患者中氯吡格雷抵抗现象比例明显增加，研究发现，HbA1c、hs-CRP等是氯吡格雷抵抗的独立危险因素，患者如既往控制血糖的效果较差且伴有可能的轻微炎症，则需要加强观察，以降低发生严重心血管事件的风险［20］。而本研究的结果进一步指出，在接受PCI且合并2型糖尿病的稳定型冠心病患者中，高水平HbA1c是发生氯吡格雷低反应的独立预测因素。这也就说明，在这部分氯吡格雷低反应的高危人群中，HbA1c水平控制不佳将进一步增大出现氯吡格雷低反应的风险。有研究表明，高血糖状态能导致血小板表面膜蛋白的糖基化，竞争性抑制膜蛋白的乙酰化，从而影响抗血小板药物的效果。此外，胰岛素抵抗也可能是部分糖尿病患者发生氯吡格雷抵抗的机制之一。

目前关于氯吡格雷低反应的研究主要集中在遗传因素和临床因素2个方面。研究证实，高龄、吸烟、糖尿病、高血压、高血脂等为冠心病的危险因素，但这些危险因素与氯吡格雷低反应的相关性尚无统一认识。本研究的单因素分析结果提示，仅有女性和高HbA1c水平与氯吡格雷低反应存在着一定的相关性。通过对相关因素 Logistic回归分析发现，只有高HbA1c水平是氯吡格雷低反应的独立危险因素。但由于本研究的样本量较小，且采用的是回顾性病例对照研究，不能排除发生假阴性的可能。对于氯吡格雷低反应的影响因素尚需大样本的前瞻性研究来进一步评估。

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Incidence of low response of Clopidogrel and its risk factors in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes treated with percutaneous coronary intervention

ZHAI GuangyaoZHOU Yujie▲
12Ward of Department of Cardiology，Beijing Anzhen Hospital，Capital Medical University，Beijing100029，China

Objective To assess the incidence of low response of Clopidogrel and its risk factors in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes treated with percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods A retrospective case-control study was adopted in this study.210 patients with coronary heart disease and type 2 diabetes who underwent selective PCI in Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University from January to September 2015 were selected.All patients received a loading dose of Clopidogrel 300mg at least 6 h before PCI.All the patients were taken blood samples before Clopidogrel administration as the baseline and at least 24 h post-medication.ADP induced platelet aggregation was measured by light transmittance aggregometry.Low response of Clopidogrel was defined as the absolute difference of the platelet between baseline and post-medication≤10%.The patients were divided into the normal group（n=133）and the low-response group（n=77），the incidence of low response of Clopidogrel was calculated，and the correlation between age，gender，smoking，blood pressure，blood lipid，HbA1cand low response of Clopidogrel was analyzed.Results The incidence of low response of Clopidogrel in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes after selective PCI was 36.67%.There was no significance in the ADP induced platelet aggregation rates between the normal group and the low-response group at baseline（P＞0.05）；the platelet aggregation rates of the two groups on 24 h post-medication were （62.62±9.23）%and（32.71±11.77）%respectively，therewas significant difference between two groups（P＜0.01）.Multivariate Logistic regression analysis found that high level of HbA1cwas an independent risk factor of low response of Clopidogrel（P=0.037，OR=1.241，95%CI 1.013-1.519）. Conclusion High level of HbA1cis an independent risk factor of low response of Clopidogrel in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes.Low response of Clopidogrel exists significantly in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes，making controlled levels of HbA1cis clinically crucial.

Percutaneous coronary intervention；Low response of Clopidogrel；HbA1c；Diabetes

R541

A

1673-7210（2016）01（c）-0013-04

2015-10-17本文编辑：程铭）

国家自然科学基金项目（81270285）；国家临床重点专科建设项目（国卫医发［2013］42号）；北京市医院管理局重点医学专业发展计划项目（ZYLX201303）。

翟光耀（1988.4-），男，博士；研究方向：心血管内科专业及介入治疗。