自拟三仙汤防治结直肠癌术后CapeOX化疗副作用的临床研究

徐烨　陈诚豪　包向东　崔焌辉　吴霜　郁峰浙江省立同德医院肛肠科，浙江杭州　310012

自拟三仙汤防治结直肠癌术后CapeOX化疗副作用的临床研究

徐烨陈诚豪▲包向东崔焌辉吴霜郁峰
浙江省立同德医院肛肠科，浙江杭州310012

目的观察自拟三仙汤降低结直肠癌术后CapeOX（Capecitabine+Oxaliplatin）方案化疗毒副作用的临床疗效。方法纳入符合标准的术后化疗患者（2014年4月～2015年4月）73例，其中治疗组35例，对照组38例，治疗组在化疗过程中口服中药 “自拟三仙汤”，对照组正常行CapeOX化疗。观察患者末梢神经毒性（Neurotoxicity symptoms）以及手足综合征（Hand-footsyndrome，HFS）发病情况（分级、分布）、化疗次数与HFS的发生率、化疗完成情况。结果治疗组的末梢神经毒性、手足综合征发病率均低于对照组，治疗组35例，共23例（65.7%）患者手足的末梢神经出现麻木等异常表现，而对照组为38例，其中33例（86.8%）患者的手足末梢神经感觉出现异常，两组比较差异有统计学意义（P=0.031＜0.05）。化疗3次后对照组患者HFS发病明显超过治疗组（P=0.0001＜0.01），以Ⅰ度、Ⅱ度手足综合征偏多。结论自拟三仙汤可提高患者化疗的耐受性，降低HFS及周围神经毒性的发病率。

卡培他滨；手足综合征（HFS）；奥沙利铂；神经毒性；自拟三仙汤

［Abstract］Objective To observe the clinical efficacy of self-prescribed Sanxian soup on reducing the toxic and side effects of CapeOX （Capecitabine+Oxaliplatin）chemotherapy after colorectal cancer surgery.M ethods Postoperative chemotherapy patients whomet the standards were included（April 2014 to April 2015），including 35 patients of the treatment group and 38 patients of the control group.The treatment group was given oral administration of selfprescribed Sanxian soup during the chemotherapy process while the control group was given CapeOX chemotherapy. The patients'neurotoxicity symptoms and hand-foot syndrome（HFS）morbidities（grading and distribution），times and incidences of chemotherapy and chemotherapy completion situation were observed.Results The treatment group was lower than the control group in themorbidities of peripheral nerve toxicity and HFS.Of the 35 patients of the treatment group，23 patients（65.7%）had nerve toxicity，and of the 38 patients of the control group，33 patients（86.8%）had nerve toxicity，with statistical difference（P=0.031＜0.05）.After 3 times of chemotherapy，the control group obviously exceeded the treatment group in the morbidity of HFS（P=0.0001＜0.01），especially gradeⅠ and gradeⅡ HFS.Conclusion Self-prescribed Sanxian soup can improve the patient's tolerance to chemotherapy and reduce themorbidities of HFS and peripheral nerve toxicity.

［Key words］Capecitabine，Hand-foot syndrome（HFS），Oxaliplatin；Nerve toxicity，Self-prescribed Sanxian soup

CapeOX是国际上常推荐用于中晚期结直肠癌术后的化疗方案，疗效经过多年实践已较明确，但是该方案中的卡培他滨使用后可能会导致手足综合征，而另一主要药物奥沙利铂则具有神经毒副作用，因此CapeOX化疗的毒副反应不可以轻视。但目前尚无明确针对性的治疗药物，仅暂停使用该药或者减少药物剂量，临床医生对症处理后往往无法从客观上扭转这一病理状态。我国中医博大精深，其辨证论治在预防治疗以及缓解化疗的毒副反应上具有很大的优势。我科在临床中进行前瞻性研究，应用自拟三仙汤来预防和治疗在我科结直肠癌手术后应用CapeOX化疗而出现的副作用，取得了较好的效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取我院2014年4月～2015年4月期间住院的行CapeOX化疗的结直肠癌术后患者73例作为研究对象。纳入标准：（1）结直肠癌术后病理分期为Ⅱ期、Ⅲ期的患者；（2）化疗方案为CapeOX；（3）收治患者的年龄20～70岁；（4）进行化疗前行常规肝肾功能、心肺功能、骨髓功能等检查，多无明显异常。（5）入选患者均知情同意。排除标准：（1）既往有神经系统疾病者；（2）糖尿病患者化疗前存在末梢感觉异常。从中选取行CapeOX化疗并接受使用中药治疗的35例作为治疗组，其中男22例，女13例，平均年龄（56.0±13.6）岁；以行CapeOX化疗而拒绝使用中药治疗的38例患者作为对照组，其中男23例，女15例，平均年龄（58.0±14.6岁）。两组在年龄、性别、病情等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1对照组患者至少行3次以上CapeOX方案化疗，具体为：第1～14天，静脉滴注奥沙利铂（oxaliplatin，OXA）130 mg/m2（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20094158），每天2次口服卡培他滨（carboplatin，Ca）1000 mg/m2（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024）；停药7 d开始第二次化疗，化疗疗程总共为8周，约半年左右，根据末梢神经麻木情况可以服用甲钴胺片，整个化疗疗程结束后随访2个月。

1.2.2治疗组 化疗过程中根据辨证，服用自拟三仙汤加减，基本方组成：仙灵脾15 g，仙茅10 g，仙鹤草30 g，莪术10 g，当归10 g，炒白芍15 g，柴胡10 g，神曲15 g，焦山楂30 g，炒麦芽30 g，党参15 g，炙黄芪30 g，炙甘草5 g，香附10 g，郁金15 g。使用方法：水煎服，每天1剂，直到化疗后至随访结束，总使用疗程约9个月。

1.3评价指标

对两组患者化疗后末梢感觉神经毒性发生情况、化疗次数与毒副反应发生率、手足综合征（Hand-foot syndrome，HFS）发生情况（分级、分布）进行评估，并比较两组化疗的完成情况，其中外周感觉神经毒性分级按OXA专用神经毒性分级标准（Levi分级标准）进行评定［1］，见表1。手足综合征分度则根据加拿大国立癌症研究所CTG常用毒性分级标准进行毒性反应分度［2］，见表2。

表1　Levi分级标准

表2　手足综合征分度

1.4统计学方法

采用SPSS17.0软件，其中计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，HFS的发病时间采用Kaplan-Meier生存曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组末梢神经毒性统计结果比较

治疗组共12例患者（34.3%）未出现神经毒性，对照组仅5例患者（13.2%）未出现神经毒性，差异有统计学意义（χ2=10.03，P=0.041＜0.05）。治疗组末梢神经毒性、手足综合征发病率均低于对照组，治疗组35例，共23例（65.7%）患者手足末梢神经出现麻木等异常表现，而对照组为38例，其中33例（86.8%）患者手足末梢神经感觉出现异常，两组比较差异有统计学意义（P=0.031＜0.05）。对照组2级及以上分级神经损害较治疗组明显增加，而治疗组患者没有4级神经损害，差异有统计学意义。见表3。就神经毒性分布而言，统计结果表明在手指端末梢感觉麻木或者异常方面，治疗组及对照组无明显差异，但治疗组较对照组足部感觉异常有明显缓解，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

表3　两组神经毒性分级比较[n（%）]

图1　治疗组与对照组神经毒性分布

2.2两组手足综合征分度比较

治疗组手足综合征发病率14.3%，对照组为42.1%。治疗组在发病轻重程度及患病率方面均低于对照组，差异有统计学意义。见表4。

2.3两组化疗次数与手足综合征发病率情况比较

治疗组多数患者化疗3次后出现HFS，而对照组从化疗开始就出现HFS，随着化疗时间的延长，化疗次数的叠加，出现末梢神经感觉异常及手足综合征的情况也逐渐增多，约进行3次化疗后，对照组患者的手足综合征发病率显著多余治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图2。

表4　两组手足综合征发病情况比较[n（%）]

图2　两组化疗次数与HFS的发病情况

2.4两组化疗完成情况比较

治疗组78.9%患者完成6次及以上的化疗次数，对照组76.3%患者完成6次及其以上的化疗次数，两组比较差异无统计学意义。对照组多数患者均按疗程完成约5～7次化疗，而治疗组按化疗规范化疗程完成8次化疗的患者人数明显多于对照组，差异有统计学意义（P=0.045＜0.05），治疗组的化疗完成率明显优于对照组，差异有统计学意义。见表5。

3　讨论

本研究倾向于证实自拟三仙汤对缓解化疗后神经毒性及手足综合征方面的有效性，前人研究并未从发病分级、分布以及化疗次数影响方面详细说明。如崔慧娟等［4］观察黄芪注射液防治含奥沙利铂化疗方案所致神经毒性效果后，发现中药组出现神经毒性反应的时间晚于对照组，但其并未说明对结直肠癌术后进行CapeOX化疗方案完成化疗完整性的影响。国外有学者研究得出，结直肠癌术后患者的总生存期（Overall survival，OS）与化疗药物卡培他滨相关的手足综合征也有一定的关系［5］，因此为了缓解化疗后末梢神经病变和手足综合征症状，我们进行早期的中药干预治疗，这样有利于缩短化疗副反应的持续时间，使化疗得以顺利完成。

根据以往的大量研究可知，末梢感觉神经病变的发生与奥沙利铂有关［6，7］，其作用机制并不十分明确，可能是由于铂类药物本身毒性的积蓄造成，另一种观念是说奥沙利铂通过改变钠离子的调节机制而影响电压门控性钠离子通道，从而延缓钠离子通道失活后造成钠离子内流的增加，产生不应期的延长，周围神经表现出高敏感性及高兴奋性［8］。Hoff PM等［9］认为奥沙利铂的代谢产物草酸盐蓄积影响脊神经节传导。手足综合征（Hand-foot Syndrome，HFS）主要是由卡培他滨化疗药物的药理毒性［10］而导致。患者多于化疗后第1周发病，出现掌趾关节红斑、肿痛，三次化疗后50%患者出现此类症状，且可以持续数月甚至数年，甚至出现植物神经功能永久性损害与功能障碍［11］。国外XELOX化疗方案中HFS的发病率达45%～68%［12］，国内报道的发病率约50%［13］。病情严重者，奥沙利铂或卡培他滨应减量使用，甚至中止化疗。

表5　两组化疗次数比较[n（%）]

化疗药物在中医理论中是大毒之品，直伤人体阳气［14］。CapeOX化疗方案的药物奥沙利铂属于大毒之品，造成人的真阳亏虚，使阳气不能达于四肢末端，阴血亏虚而不能血脉充盈，遇到寒冷则血液瘀滞不前，血脉运行不畅，出现手足麻木或疼痛。卡培他滨用药后出现全身不适，除HFS外，常伴随有全身怠倦乏力、易于疲劳、胃纳减退、大便稀烂易泻、经常感觉恶心、吐逆、脸色少华、贫血、多有白细胞血小板等下降。观察到这些患者舌体较胖大，而舌质呈淡紫色、舌边缘有齿印；舌苔较白腻、脉象弦细或沉细等。我国中医将结直肠癌术后化疗后的手足麻木感觉异常归于痹证，表现出的症状有肢体麻木明显，痛痒难以察觉，运动不利。根据手足综合征患者的手足麻木肿胀的临床表现，辨证如下：此“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不可运动”，中医辨证应当为肠营卫失调，表现为气虚血瘀症，其病位在脾脏［15］。中医认为脾主四肢肌肉，因此出现手足发病症状；气不足而不能行血，所以脉络受瘀阻，肌肤失养，因此出现手足麻痛、脱屑症状；脾失升清，布散失司，故有水泡渗出；清阳不升，浊阴不降，故呈现一系列消化道症状。自拟三仙方中仙灵脾、仙茅、仙鹤草温补肾阳；由于化疗后，大毒药物作用后肝脾肾功能低下，造成气血亏虚，机体失养，抵抗能力下降，在风寒湿邪的侵袭下，手足麻痛。有研究显示仙灵脾多糖可影响脾脏抗体生成细胞来增强机体免疫功能［16，17］，此外，仙鹤草尚具有一定抗肿瘤功效；党参、炙黄芪、茯苓、炒白术健脾益气，因脾虚日久，肺肾不足，肺肾肃降收纳失常，痰饮稽留关节肌肉，肢节肿胀［18］，因此，本方注重健脾与除湿共用；莪术活血逐瘀，与“参、术、芪”配伍，可开胃进食，在化瘀的同时保护气血，振奋胃气［19，20］，力求瘀血去而气血不伤，对于消除肌肤麻木感有利；香附、柴胡、郁金有疏肝理气之功效，而炒白芍及当归有养血柔肝的效果，一般多认为本病在经络而不在脏腑，多用理气之品，消瘀血于无形，为“真良药也”。本研究应用焦山楂、神曲、炒麦芽来健脾开胃，而炙甘草用于调和药物，诸药合用，气旺而血行，瘀消而脉通，麻木肿痛感自能消退。

本研究结果提示，治疗组患者的化疗完成率完成情况明显好于对照组。对照组大多在完成3～4次化疗后，出现明显的掌趾关节肿痛症状和袜套症等不适症状。而治疗组患者从化疗开始每天服用本院自拟三仙汤，其中5例患者因为逐渐增加的化疗药物浓度，在化疗4次后产生手脚麻木等感觉不适症状。本研究追踪了此5例患者在停止化疗药物后3个月的情况，患者的手足综合征的症状均消失，且没有影响他们的正常生活。但对照组16例患者出现手足综合征，其中Ⅰ度11例，患者的手足肿胀消退在随访3个月以后发生，且仍然存在指端的感觉异样，Ⅱ度4例，予口服维生素B6及局部外洗中药的治疗方案，但是疗效并不十分理想。此外，本研究还提示治疗组患者足部神经毒性减轻明显，有待于进一步研究确认。

综上，中晚期结直肠癌患者为了延缓化疗后出现周围神经毒性以及手足综合征开始出现的时间，在化疗开始起服用本院自拟三仙汤是有效的，且能降低发病率，以及对于患者化疗的耐受性和完成率方面有良好效果，提高了治疗的效果，从而改善了患者的生活质量。但由于本研究是小样本单中心研究，且随访时间尚短，对肿瘤患者生存率的影响未作进一步研究。

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Clinical study of self-prescribed sanxian soup in prevention and treatment of side effect of CapeOX chemotherapy

XU Ye CHEN Chenghao BAO Xiangdong CUIJunhui WU ShuangYU Feng Anorectal Department，Zhejiang Litongde Hospital，Hangzhou310012，China

R243曰R273

B

1673-9701（2016）19-0125-04

浙江省中医药科学研究基金项目（2015ZB014）

2016-03-03）