慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者贫血特点分析*

季淑静，王梦洁，陈金军

·肝衰竭·

慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者贫血特点分析*

季淑静，王梦洁，陈金军

目的探索慢加急性肝衰竭患者贫血的发生、转归及对短期生存的影响。方法纳入2011年12月至2013年1月我院住院的乙型肝炎病毒感染导致的慢加急性肝衰竭患者，中心实验室常规检测血常规、血肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、总胆红素、凝血功能指标等。与慢性乙型肝炎及HBV相关的肝硬化患者比较，观察慢加急性肝衰竭患者贫血的发生、转归。结果在纳入的171例肝病患者中，40例慢性乙型肝炎患者贫血发生率为2.5%，49例肝硬化患者为34.7%，82例慢加急性肝衰竭患者住院时贫血发生率为45.1%（其中26.8%为轻度贫血，17.1%为中度贫血，1.2%为重度贫血）；慢加急性肝衰竭患者贫血程度在住院1周内加重（122.4 g/L对112.7 g/L，P<0.001）；长期生存患者（n=42）恢复期贫血情况显著改善(147.5 g/L对入院时的112.7 g/L，P=0.001)；住院首日血红蛋白水平（截断点125.5 g/L）是90天生存率的预测因素（曲线下面积=0.735，P＜0.001）。结论慢加急性肝衰竭患者贫血发生率高，对短期生存不利，而生存者贫血情况可缓慢恢复；入院时血红蛋白水平能预测短期预后。

慢加急性肝衰竭；乙型肝炎；贫血；短期生存

【Abstract】ObjectiveTo investigate the prevalence of anemia in patients with hepatitis B virus-induced acute-on-chronic liverfailure（ACLF），and to evaluateitsassociationwith short-termsurvivals.Methods Hospitalized patients with HBV related acute-on-chronic liver failure，cirrhosis or chronic hepatitis B were recruited from December 2011 to January 2013 in this study.The peripheral blood index were routinely assayed. The prevalence and progression of anemia and clinical outcome of patients were observed.ResultsThere were 171 patients included in this study.2.5%out of 40 patients with chronic hepatitis B，34.7%out of 49 patients with liver cirrhosis and 45.1%out of 72 patients with ACLF had anemia at admission；and the percentages of mild，moderate and severe anemia in patients with ACLF were 26.8%，17.1%and 1.2%，respectively；Anemia in patients with ACLF exacerbated within first hospitalization week（122.4g/L vs.112.7g/L，P=0.001）；the blood hemoglobin levels in survived patients with ACLF（n=42）increased（112.7 g/L vs.147.5 g/L，P=0.001）；Blood hemoglobin levels in patients with ACLF at admission（cut-off value was 125.5 g/L）was an predictor for 90-day survivals（AUROC=0.735，P<0.001）.ConclusionsAnemia in patients with ACLF is common and severe，which might aggravate within one week and recover in survivals.

【Key words】Acute-on-chronic liver failure；Anemia；Hepatitis B；Short-term survival

在临床实践中，我们发现慢性肝病患者常伴贫血，尤其是慢加急性肝衰竭（Acute on chronic liver failure，ACLF）患者。但国内外ACLF患者贫血方面的相关研究甚少。本研究观察了HBV感染不同疾病谱和不同病程阶段患者贫血发生情况及其相关影响因素。

1　资料与方法

1.1病例来源纳入2011年12月～2013年1月在我院感染内科住院的慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化（LC）、HBV相关ACLF患者。入选标准：诊断分别符合慢性乙型肝炎防治指南[1]、肝硬化[2]、肝衰竭诊疗指南[3]。排除标准：原发性肝癌或接受肝移植患者、合并血液系统肿瘤、骨髓抑制、使用明确的骨髓抑制药物、入院前至住院1周后有明确的出血者和输血者。其中肝硬化病因排除了酒精、药物、自身免疫性和肝豆状核变性等原因；肝衰竭病因排除了药物、甲状腺机能亢进症及其他病因。以血红蛋白水平判断患者贫血状况[4]，即HBG<90 g/L为轻度贫血，60～90 g/L为中度贫血，＜60 g/L为重度贫血。本研究方案经我院医学伦理委员会批准（2011-伦审字-39）。

1.2观察指标常规检测血常规（济南希森美康医用电子有限公司）；采用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐（四川迈克生物科技股份有限公司）；采用IFCC法检测谷丙转氨酶（四川迈克生物科技股份有限公司）；采用MDH法检测谷草转氨酶[贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司]；采用溴甲酚绿法检测白蛋白[贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司]；采用钒酸氧化法检测总胆红素（日本和光纯药工业株式会社）；采用凝固法检测凝血功能指标[希森美康医用电子（上海）有限公司]。

1.3统计学方法计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验或U检验，采用COX回归模型进行生存分析，采用受试者工作特征曲线（ROC）判定血红蛋白水平的诊断效能，应用SPSS 19.0统计学软件和Graphpad Prism 6.0绘图软件行统计学分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1慢性肝病患者贫血发生情况在纳入分析的171例肝脏疾病患者中，CHB患者40例，LC患者49例，ACLF患者82例（表1）。入院时，所有患者的贫血发生情况见图1。在40例CHB患者中，有1例（2.5%）轻度贫血；在49例LC患者中，有9例（18.4%）轻度贫血，8例（16.3%）中度贫血；在82例ACLF患者中，有22例（26.8%）轻度贫血，14例（17.1%）中度贫血和1例（1.2%）重度贫血。入院时各组男性患者血液指标的比较见图2。ACLF患者血红蛋白水平为（122.4±26.2）g/L，显著低于CHB患者[（148.9±14.6）g/L，P<0.001，图2A]或CIR患者[（127.4±22.2）g/L，P<0.001]；ACLF患者红细胞计数显著低于CHB患者或CIR患者（P<0.001，图2B）；ACLF患者中性粒细胞数则显著高于CHB患者（P<0.001）或CIR患者（P<0.001，图2C）。

表1　患者入院时一般资料（%）

表1　患者入院时一般资料（%）

CHB（n=40）LC（n=49）ACLF（n=82）男性37（92.5）36（73.5）76（92.7）年龄（岁）39±1345±1441±12谷丙转氨酶（U/L）149.0（16.0-1629.0）31.2（7.0-82.2）132.7（11.4-6869.6）谷草转氨酶（U/L）79.4（18.0-929.0）52.6（14.0-352.7）139.0（30.0-3780.8）总胆红素（μmol/L）25.1（8.1-172.2）32.3（7.3-102.8）431.5（18.2-806.4）白蛋白（g/L）40.0±5.131.2±6.732.5±5.1 INR1.2±0.21.45±0.22.3±1.3纤维蛋白原（g/L）2.3±0.81.7±0.61.5±0.9血肌酐（μmol/L）75.7±23.992.9±114.089.2±77.7血红蛋白（g/L）146.5±16.0117.6±23.8115.9±26.3红细胞计数（×1012/L）5.0±0.63.9±0.73.9±0.9血小板计数（×109/L）176.9±42.084.6±48.8126.4±78.0白细胞总数（×109/L）3.3±1.83.0±2.05.3±3.1中性粒细胞比例（%）54.2±10.158.4±14.368.9±12.3脾脏肿大1（2.5）18（36.7）12（14.6）腹水1（2.5）25（51.0）56（68.3）肝性脑病0（0.0）6（12.2）23（28.0）

图1　不同HBV感染患者贫血发生率的比较

图2　不同HBV感染疾病谱患者入院时外周血部分指标的比较A：血红蛋白；B：红细胞计数；C：中性粒细胞计数；CHB：慢性乙型肝炎；CIR：HBV相关肝硬化；ACLF：HBV相关慢加急性肝衰竭

2.2 ACLF患者血红蛋白和红细胞计数的短期变化住院1周后，生存的ACLF患者血红蛋白水平显著下降（122.4±26.2）g/L对（112.7±24.8）g/L，P<0.001）；红细胞数也显著下降（4.0±0.9）×1012/L对（3.7±0.9）×1012/L，P<0.001），而肝硬化（CIR）患者1周后血红蛋白（P=0.764）和红细胞计数（P=0.104）与入院时比较，无显著性相差，见图3。1周后仍生存的ACLF伴脾脏肿大患者血红蛋白水平明显下降[（117.3±21.9）g/L对（112.8±21.9）g/L，P＜0.001]，无脾脏肿大患者血红蛋白下降也较明显[（134.2± 24.9）g/L对（120.3±25.2）g/L，P＜0.001]，见图4。入院1周后，ACLF患者血红蛋白和红细胞计数均显著低于CIR患者，其中血红蛋白水平分别为[（112.7±24.8）g/L对（116.0±18.0）g/L，P＜0.001]；RBC水平分别为[（3.7±0.9）×1012/L对（3.8± 0.6）×1012/L，P＜0.001]；ACLF患者血红蛋白和红细胞计数下降的比例均高于CIR患者，其中血红蛋白下降比例分别为72.3%（47/65）对60%（15/25，P=0.023），红细胞计数下降的比例分别为80%（52/65）对56%（14/25，P=0.015）。

图3　CHB、CIR和ACLF患者外周血HGB和RBC变化的比较A:CIR患者；B:ACLF患者；C:CIR患者；D:ACLF患者

图4　ACLF患者脾肿大与否对血红蛋白的影响A：ACLF合并脾脏肿大患者；B：ACLF未合并脾脏肿大患者

2.3慢性肝病患者远期血红蛋白水平的变化较长期生存的CIR患者血红蛋白和红细胞水平与入院7天时比，无显著性统计学差异（图5A、C），而ACLF患者血红蛋白水平较入院7天时上升[（112.7±24.8）g/L对（147.5±25.2）g/L，P=0.001，图5B]，红细胞水平上升[（3.7±0.9）×1012/L对（5.0±0.9）×1012/L，P=0.001，图5D]。在恢复期，CIR与ACLF患者血红蛋白水平差异显著[（123.1±27.0）g/L对（147.5± 25.2）g/L，P＜0.001]；红细胞计数也具有显著性差异[（4.3±1.0）×1012/L对（5.0±0.9）×1012/L，P<0.001]；ACLF患者血红蛋白和红细胞上升比例均高于CIR患者，其中血红蛋白上升比例为83.3%（15/18）对50.0%（7/14，P=0.047），RBC上升比例为83.3%（15/18）对50.0%（7/14），P=0.05）。

图5　CHB、CIR和ACLF患者HGB和RBC变化情况A:CIR患者；B:ACLF患者；C:CIR患者；D:ACLF患者

2.4慢性肝脏疾病患者血红蛋白与肝脏功能指标的关系及其对短期生存的预测价值慢性肝脏疾病患者红细胞计数与总胆红素（图6A）和凝血酶原时间国际标准化率（图6B）呈负相关；血红蛋白水平与总胆红素（图6C）和凝血酶原时间国际标准化率（图6D）也呈负相关。采用ROC分析发现，住院首次时血红蛋白水平具有预测慢性肝病伴贫血患者90天死亡的能力（AUROC=0.735，Std.Error=0.041，P<0.001，图7-A）；找出约登指数最大值，对应血红蛋白水平为125.5 g/L，进行多因素Cox回归分析发现，住院首次血红蛋白水平是患者90天生存的

图6　慢性肝脏疾病患者血红蛋白和红细胞计数与总胆红素和凝血酶原时间国际标准化率的相关性A：慢性肝脏疾病患者红细胞计数与总胆红素相关；B：慢性肝脏疾病患者血红蛋白与总胆红素相关；C：慢性肝脏疾病患者红细胞计数与凝血酶原时间国际标准化率相关；D：慢性肝脏疾病患者血红蛋白与凝血酶原时间国际标准化率相关

图7　贫血对慢性肝脏疾病患者90天生存率的影响A：入院HGB水平对患者90天生存率的影响；B：经logrank分析，以125.5 g/L为截点行COX分析

3　讨论

本研究发现慢加急性肝衰竭患者贫血发生率显著高于肝硬化患者，重度贫血为1.2%、中度17.1%、轻度26.8%；肝硬化患者则为中度16.3%、轻度18.4%。慢性肝病患者贫血的发生可能由食管静脉曲张破裂出血[5]、慢性病毒感染[6]、不明显的胃肠道出血、叶酸和/或维生素B12缺乏等引起[7]，但除去上述因素，贫血仍可发生。研究发现，肝硬化患者生成的红细胞生成素（EPO）相对于其贫血水平是不充分的[8]，EPO反应也是迟钝的，而EPO不仅刺激红细胞的生成，还延长循环红细胞的寿命[9]。我们发现脾脏肿大与否对肝衰竭患者血红蛋白水平影响较小。有研究表明脾脏切除术后并不能改善贫血，提示脾脏肿大不是肝衰竭病人贫血的主要原因[10]。

肝衰竭患者体内发生反应类似于低强度的全身炎症反应综合征[11]。本研究亦发现肝衰竭患者中性粒细胞计数高于肝硬化或慢性肝炎，推测贫血可能与短期内急性炎症刺激、大量内毒素[10，12，13]、高丙种球蛋白血症[14]、肝杀菌肽[12，15，16]、一氧化氮（NO）[17]以及IL-1、TNF-α等细胞因子[18]产生，造成红细胞过度破坏和产生抑制有关[19]。

本研究结果显示肝衰竭患者贫血程度在短期内加重，恢复期好转。肝衰竭患者体内红细胞计数、血红蛋白水平与总胆红素、凝血酶原时间国际标准化率呈负相关，提示肝衰竭病人贫血程度与肝细胞损伤程度关系密切。肝损害产生大量胆红素对红细胞有毒性作用，可引发快速Ca2+流、活化鞘磷脂酶、形成神经酰胺和红细胞表面磷脂酰丝氨，刺激红细胞自杀式死亡[12，19，20]。

慢加急性肝衰竭患者贫血发生情况较常见，短期内加重，生存者可缓慢恢复，是判断短期预后的良好候选指标。贫血对ACLF患者的影响不容忽视，应引起临床医师的高度重视。但随着肝病病因去除或病情改善，贫血常随之纠正，故积极采用病因治疗，保肝治疗，改善肝功能，加强患者营养，大部分贫血可得到纠正。

本研究探究了ACLF患者贫血的临床特征，但尚存在不足之处，如未阐述肝衰竭患者的贫血机制，仅局限于贫血对肝病预后影响的观察，未研究贫血对其他脏器的影响。

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（收稿：2015-06-10）

（本文编辑：陈从新）

Prevalence of anemia in patients with acute on chronic liver failure

Ji Shujing，Wang Mengjie，Chen Jinjun.State Key Laboratory for Organ Failure Research，Provincial Key Laboratory of Viral Hepatitis Research，

Department of Infectious Diseases，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，Guangdong Province，China

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.014

国家自然科学基金资助项目（81270533、81470038）；“863”计划项目（2012AA022605）；教育部博士点专项课题（20124433120016）

510515广州市南方医科大学南方医院感染内科器官衰竭防治国家重点实验室/广东省病毒性肝炎研究重点实验室

季淑静，女，23岁，大学本科，医学学士。E-mail: sandy19922010@163.com

陈金军，E-mail:chjj@smu.edu.cn