重组人血小板生成素治疗免疫性血小板减少症的疗效及安全性观察

王　景，李　静，殷献录，刘桂玲，罗　瑞，叶　隽



·临床医学·

重组人血小板生成素治疗免疫性血小板减少症的疗效及安全性观察

王景，李静，殷献录，刘桂玲，罗瑞，叶隽

目的：观察重组人血小板生成素(rhTPO)治疗免疫性血小板减少症(ITP)的临床疗效及其安全性。方法：收集10例明确诊断的ITP患者，给予rhTPO治疗后监测血小板(PLT)计数变化，并观察药物的不良反应。结果：10例ITP患者rhTPO的总反应率[完全反应(CR)+有效(R)]80.0%，CR率70.0%：其中新诊断ITP 6例中5例CR，1例无效(NR)；持续性ITP 1例为CR；慢性ITP 3例中CR、R和NR各1例。2例NR(20.0%)。治疗有效者(CR+R)PLT计数升至>30×109/L平均时间7.8 d，PLT计数达到正常值(100×109/L)所需的平均时间为12 d。停用TPO后，有6例PLT计数持续正常范围，随访至2016年1月患者最长17个月维持正常PLT水平。应用rhTPO治疗期间仅1例出现手指末端血栓栓塞，予停用rhTPO，并口服血管活性药物治疗后症状消失，无后遗症。结论：rhTPO治疗ITP有较好的疗效，可以帮助患者更快、更安全地渡过严重的高风险出血期，减少PLT输注，无严重不良反应，有较好的安全性。

血小板减少症；重组人血小板生成素；疗效；安全性

免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性疾病，是以抗体介导的血小板(PLT)破坏及PLT生成受损为特征的出血性疾病[1]，外周血PLT计数<100×109/L，临床表现个体化，大部分患者无出血灶或仅为皮肤黏膜出血。但PLT计数<20×109/L患者，具有极高的内脏及颅脑出血风险，甚至迅速危及生命。临床上需快速提升PLT计数至30×109/L以上，减少出血风险。而对于传统治疗方法，有约20%的患者无治疗反应[2]。目前国内推荐应用重组人血小板生成素(rhTPO)为治疗ITP二线药物[3]，可有效增加PLT计数。本研究对我院2014-2015年确诊的10例ITP患者应用rhTPO治疗，取得较好疗效。现作报道。

1　资料与方法

1.1一般资料10例患者均来自于我科2014-2015年诊断明确的ITP患者(临床资料见表1)，PLT<20×109/L。其中男5例，女5例；年龄19～94岁；新诊断ITP 6例，慢性ITP 3例，持续性ITP 1例。10例前期曾用人免疫球蛋白、大剂量糖皮质激素冲击及PLT输注，但达不到治疗目标，存在出血高风险。

1.2药物及治疗方法药物均选择rhTPO，由沈阳三生制药股份有限公司生产，规格：15 000 U/mL。10例ITP患者，均予rhTPO 15 000 U皮下注射，每天1次，注射14 d，若PLT达到或接近100×109/L，予停用rhTPO，或减量为每周2～3次皮下注射至14支用完。治疗过程中有严重出血现象或出血倾向的患者，积极联系血小板输注。

1.3观察指标观察临床上的出血症状和体征，并监测生命体征。每2～5 d监测PLT计数，出血现象较重时，监测出凝血时间。观察是否发生药物不良反应。

1.4疗效评估(1)出血好转情况。(2)应用rhTPO后PLT计数恢复情况，达到30×109/L的平均时间、恢复正常值的平均时间。(3)rhTPO治疗有效的病例，应用rhTPO结束3个月以上，PLT是否能持续保持在100×109/L水平。

1.5疗效评定标准参照文献[3]疗效判断:(1)完全反应(CR),治疗后PLT≥100×109/L无出血症状;(2)有效(R),治疗后PLT≥30×109/L，至少比基础PLT计数增加2倍，无出血症状；(3)无效(NR),治疗后PLT<30×109/L者，PLT计数增加不到基础值的2倍或者有出血症状。随访观察时间均截至2016年1月。

2　结果

2.1患者临床疗效10例患者CR 7例，R 1例，NR 2例，有效率80.0%,NR 2例(20.0%)。

2.2患者临床资料和rhTPO疗效新诊断ITP 6例，临床疗效CR 5例，NR 1例；持续性ITP 1例，临床疗效为CR；慢性ITP 3例，临床疗效CR、R和NR各1例(见表1)。

表1　ITP患者临床资料和TPO疗效(n=10)

2.3不良反应用药期间，皮下注射rhTPO部位皮肤耐受性良好，无局部红肿、硬结及淤斑。10例患者仅1例出现手指末端发绀，诊断血栓栓塞，予停用rhTPO，加用活血化淤药物后症状消失，余病例未见特殊不良反应。

3　讨论

ITP约占出血性疾病总数的1/3，该病的产生是由于患者对自身PLT抗原的免疫失耐受，使PLT破坏增多、生成受抑制，从而导致外周血PLT计数减低。临床表现上部分患者无出血症状仅出现外周血PLT减少，另一部分以皮肤黏膜出血为主要表现，严重者尤其PLT<20×109/L患者，可合并重要脏器出血，须给予快速有效的治疗措施提升PLT计数达30×109/L以上，从而降低大出血危及生命的风险，并减少反复输注PLT的次数。

ITP发病机制较为复杂[4]，其一为PLT过度破坏，免疫介导产生的自身抗体致敏PLT，被单核巨噬细胞系统破坏过多所致；其二，PLT生成不足，为自身抗体损伤巨核细胞并抑制巨核细胞PLT的释放引起。传统治疗包括糖皮质激素及人免疫球蛋白等治疗，对于治疗无效的患者依赖输注PLT，常出现维持时间短及无效输注，需要寻找起效快、使PLT计数迅速上升的方法。

血小板生成素(TPO)是刺激各阶段巨核细胞生长及分化的内源性因子，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而提升PLT数目。ITP患者的TPO血浆水平与低增生性PLT减少症相比为低，从而推测内源性TPO水平的相对不足[5]，为TPO用于治疗ITP提供了理论依据。rhTPO是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化PLT生成素，与内源性PLT生成素具有相似的升高PLT的药理作用[6]。

本研究中10例均经骨穿术骨髓细胞学检查及风湿性疾病、内分泌、肿瘤疾病相关检查，排除其他血液病如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征(MDS)等，确诊为ITP。其中新诊断ITP 6例(CR 5例，NR 1例)；慢性ITP 3例(CR 1例，R 1例，NR 1例)，其中慢性ITP CR病例(病例10)2个月后复发，PLT<20×109/L；R病例(病例8)2周后复发，伴出血现象。总有效病例8例(CR 7例，R 1例)，有效率80.0%(8/10)，总NR率20.0%。无效者PLT最高计数<20×109/L，但出血现象减轻好转。观察病例其中6例可以维持持续正常PLT水平(新诊断5例，持续性ITP 1例)。治疗有效病例PLT计数上升至>30×109/L，平均时间为7.8 d；CR病例PLT>100×109/L，平均时间为12 d。综合临床资料及PLT水平监测，rhTPO治疗ITP有很好的疗效，尤其对于新诊断ITP和持续性ITP疗效最显著，停药后可维持正常PLT水平。郑杰等[7]报道rhTPO治疗儿童重症免疫性PLT减少症25例，总有效率76%，但rhTPO作用不持久，停用后PLT计数逐渐回落。而本研究追踪随访至2016年1月，患者最长17个月维持正常PLT水平，病例10 CR 2个月后、病例8 R 2周后PLT计数迅速下降至<20×109/L，关于rhTPO治疗的长期疗效需进一步观察研究。总的来说，TPO用于治疗ITP，尤其PLT计数<20×109/L合并严重出血现象患者，快速提升了PLT计数达相对安全水平(PLT计数>30×109/L)等，不仅挽救了生命，减少反复输注PLT的潜在危害(长期输注无效及感染输血传播性疾病的风险)，且大部分可以长期无病生存。

本组中，有3例ITP(病例5、病例7、病例8)为TPO联合利妥昔单抗治疗，但不影响本文临床疗效统计。殷献录等[8]应用小剂量利妥昔单抗治疗难治性ITP临床观察结果报告显示中位起效时间CR为6周、R为4周，中位持续有效时间CR为15个月、R为10个月；且此研究报道起效时间快于国外文献报道。本研究与之比较，TPO起效更早、更快，而利妥昔单抗起效较晚。本组中此3例患者疗效归功于TPO，远期持续有效可能与利妥昔单抗共同作用的结果。

国内近年来有许多TPO相关应用报道。刘晓帆等[9]报道rhTPO治疗92例成人重型原发性ITP，结果显示总反应率60.9%，其中新诊断ITP CR率71.4%、持续性ITP CR率为62.1%、慢性ITP CR率为58.9%，获CR的病例PLT达到100×109/L的中位时间为6 d。苗文春等[10]报道rhTPO治疗ITP的总有效率88%。本研究总有效率较刘晓帆等文献报道略高，而PLT计数恢复正常范围的时间较之为长，考虑与本文病例数较少有关，有待继续关注积累相关病例资料。

本组中病例7于应用rhTPO第10天开始出现左手指指端发绀伴疼痛及麻木感，呈进行性加重，予停用TPO；应用后第14天左手指端发绀渐变黑，疼痛加剧，请血管外科会诊后确诊为手指末端血栓栓塞，加用血管活性药物后症状消失，无后遗症。查阅近5年rhTPO治疗PLT减少文献资料[9-12]，未发现类似报道。该患者用药前手指一般情况良好，手指末端血栓栓塞出现在应用rhTPO之后，不排除与该药物作用有关可能。rhTPO药物说明书的注意事项中有关于并发血栓形成/血栓栓子的描述，但此发生情况罕见，有待于今后继续积累病例观察。该患者用药前有长期嗜烟史，且合并高血压病史，这些是否增加rhTPO发生血栓栓塞的风险有待进一步研究探讨。本组中所有病例未发现药物说明书中所描述的发热、寒战、全身不适、乏力、膝关节痛、头痛、头晕、血压升高等不良反应。

综上所述，本研究结果初步显示，rhTPO治疗ITP具有良好疗效，对大剂量糖皮质激素及人免疫球蛋白反应不佳的重症患者应用rhTPO，能够迅速提高PLT计数、减少出血风险、减少PLT输注，挽救生命，应用过程中观察无严重不良反应，安全性好。

[1]NORGAARD M,JENSEN AO,ENGEBJERG MC,etal.Long-term clinical outcomes of patients with primary chronic immune thrombocytopenia:a Danish population-based cohort study[J].Blood,2011,117(13):3514.

[2]PROVAN D,STASI R,NEWLAND Ac,etal.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood,2010,115(2):168.

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[6]KUTER DJ.New drugs for familiar therapeutic targets:thrombopoietin receptor agonists and immune thrombocytopenic purpura[J].Eur J Haematol Suppl,2008,80(69):9.

[7]郑杰，马静瑶，苏雁，等.重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察[J].中国实验血液学杂志，2014,22(2):393.

[8]殷献录，李静，姚伟，等.小剂量利妥昔单抗治疗难治性免疫性血小板减少症临床观察[J].淮海医药，2015,33(1):10.

[9]刘晓帆，黄月婷，刘葳，等.重组人血小板生成素治疗92例成人重型原发性免疫性血小板减少症的临床观察[J].中华血液学杂志，2015,36(4):312.

[10]苗文春，陈岳华，蒋志相，等.重组人血小板生成素治疗免疫性血小板减少症的临床观察[J].浙江临床医学，2014,16(1):97.

[11]邹江，刘泽法.重组人血小板生成素治疗急性白血病化疗所致血小板减少的临床观察[J].医学信息，2013,26(10):269.

[12]杜以萍，张充力，毕珍宁.糖皮质激素联合重组人促血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜[J].血栓与止血学，2014,20(2):79.

(本文编辑刘璐)

Efficacy and safety of rhTPO in the treatment of immune thrombocytopenia

WANG Jing,LI Jing,YIN Xian-lu,LIU Gui-ling,LUO Rui,YE Jun

(DepartmentofHematology,TheThirdProple′sHospitalofBengbu,BengbuAnhui233000,China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of recombinant human thrombopoietin(rhTPO) in the treatment of adult immune thrombocytopenia(ITP).Methods:Ten patients with ITP were treated with rhTPO.The platelet counts and adverse effects in all cases after treatment were observed.Results:The total response,which included the complete response(CR) and effectiveness(R),and CR rates in ITP patients were 80.0% and 70.0%,respectively.Among the new diagnosis of 6 cases,CR in 5 cases and non response(NR)in 1 case were found.Among the new diagnosis of 6 cases,CR in 1 case with persistent ITP,CR,R and NR in 1 case with chronic ITP,and NR in two cases were identified.Among the effective treatment patients,the platelet count was more than 30×109/L,the average time was 7.8 days,and the time of the platelet counts arriving at the normal value(100×109/L) was 12 days.After stopping the rhTPO,the platelet levels in 6 patients were normal,and the longest time of maintaining normal PLT level was 17 months.During the period of treatment with rhTPO,the finger end thromboembolism in 1 case was found,the patient was treated with stopping the rhTPO use and vasoactive drugs by oral.After treatment,the symptom disappeared,and no sequelae was found.Conclusions:The treatment of ITP with rhTPO is effective and safe,which can quickly help the patient cross the high risk of serious bleeding,reduce the amount of platelet transfusion,and has not serious adverse reactions.

thrombocytopenia;thrombocytopenia;efficacy;security

2016-01-28

单位] 安徽省蚌埠市第三人民医院 血液内科，233000

[作者简介] 王景(1981-)，女，主治医师.

1000-2200(2016)07-0887-04

R 558.2

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.07.016