慢性阻塞性肺疾病患者病情加重与昼夜节律的相关性

陈自力



·临床医学·

慢性阻塞性肺疾病患者病情加重与昼夜节律的相关性

陈自力

目的：探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者病情加重与昼夜节律的相关性。方法：对154例COPD患者随访3年，记录患者的一般情况和病情加重的情况，分析吸烟、年龄和性别与COPD病情加重和昼夜节律的相关性。结果：154例患者共出现急性加重次数1 401次，其中觉醒型512次(36.5%)，睡眠型889次(63.5%)。其中82例为睡眠型COPD急性加重患者(53.2%)，32例为觉醒型COPD急性加重患者(20.8%)，40例为弥散型COPD急性加重患者(26.0%)。高龄(≥70岁)、吸烟和男性均较低龄(≤70岁)、非吸烟和女性患者更易出现COPD夜间病情加重(P<0.05～P<0.01)。结论：COPD患者病情加重存在昼夜节律性，病情恶化更容易出现在夜间，睡眠型加重患者更为多见，尤其是吸烟高龄男性。

肺疾病，阻塞性；急性加重；昼夜节律

生物节律主要指一切生物以日为周期的近日节律性，又称昼夜节律，人的生物节律在24 h内有不同的变化，如体温、血糖含量、基础代谢、激素分泌、酶的活性等[1]。疾病也存在昼夜节律，如夜间哮喘，探索和揭示疾病的昼夜节律性有利于选择合适的时间用药，因此在认识昼夜节律性的前提下，根据这些生物节律设计药物的治疗方案，才有可能更好地预防和控制病情。本研究拟探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者急性加重(AECOPD)与昼夜节律的相关性，以期揭示COPD病情加重的规律及指导临床用药。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2016年1月到2008年12月我科诊治的COPD患者154例，男108例，女46例；年龄60～78岁，其中70～78岁者88例，60～<70岁者66例；吸烟者87例(不包括戒烟者)，男78例，女9例，非吸烟者67例(包括已戒烟者)，男30例，女37例。以上患者均无家庭氧疗及常规使用吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂，同意参与本项研究并签署知情同意书。COPD诊断符合2002年中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[2]。

1.2方法

1.2.1患者宣教向患者免费发放相关材料、病例报告表及COPD研究卡(本课题组制作，以利提高患者依从性和其他科室医生识别本课题受试对象)，并详细告知如下内容：(1)AECOPD的临床表现及诊断标准[1]；(2)如实填写病例报告表(主要包括病情加重的表现及时间点)；(3)如出现病情加重及时就诊我院或告知本课题负责人员。

1.2.2随访随访3年，即2006年6月至2009年6月。

1.2.3按病情急性加重时间分类即昼夜节律，分为觉醒型加重(6：00 AM至当日10：00 PM)、睡眠型加重(10：00 PM 至次日6：00 AM)。不同患者可能存在多种类型发作，如觉醒型和睡眠型加重次数/总加重次数≥60%，则定义该患者为觉醒型或睡眠型AECOPD，否则为弥散型(无相对固定时间)。

1.3统计学方法采用χ2检验。

2　结果

2.1AECOPD情况和患者类型至随访结束共8例患者病死，其中6例因AECOPD死于我院病房，2例因急性心脑血管疾病死亡。结合患者主诉和病例报告表，最终由课题研究人员确诊AECOPD。154例患者共出现急性加重次数1 401次，其中觉醒型512次(36.5%)，睡眠型889次(63.5%)。154例患者中82例为睡眠型AECOPD患者(53.2%)，32例为觉醒型AECOPD患者(20.8%)，40例为弥散型AECOPD患者(26.0%)。

2.2患者年龄与AECOPD关系71～78岁COPD患者急性加重次数明显高于60～70岁患者(P<0.01),2个年龄组AECOPD患者类型差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1不同年龄COPD患者急性加重次数和急性加重类型比较(n)

2.3患者吸烟与AECOPD的关系吸烟组急性加重次数显著高于非吸烟者(P<0.01)，吸烟和非吸烟者急性加重类型差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.4患者性别与AECOPD的关系男性急性加重次数显著高于女性(P<0.01)，男性和女性急性加重类型差异有统计学意义(P<0.01)(见表3)。

3　讨论

COPD是目前世界范围内严重危害公众健康的呼吸系统常见病和多发病，在美国已成为第四大死因，在我国其患病率和死亡率也居高不下。AECOPD是患者死亡的主要因素，预防和减轻病情加重是降低COPD死亡率的重要方法，因此探索和揭示AECOPD的规律有着重要意义。生物昼夜节律与疾病病情恶化的相关性已早有研究和报道，如夜间哮喘和癫痫[3]。在临床实践中确有COPD患者存在夜间病情恶化而就诊急诊室或自行使用快速缓解气道痉挛药物及吸氧等措施，本研究也进一步证实了COPD患者病情加重存在昼夜节律性。

表2吸烟和非吸烟COPD患者急性加重次数和急性加重类型比较(n)

表3男性和女性COPD患者急性加重次数和急性加重类型比较(n)

结合绝大多数人的睡眠习惯，本研究把COPD病情急性加重按时间分类为觉醒型加重(6：00 AM至当日10：00 PM)和睡眠型加重(10：00 PM 至次日6：00 AM)。本组154例患者共出现急性加重次数1 401次，觉醒型512次(36.5%)，睡眠型889次(63.5%)，可见在所有的急性加重次数中，睡眠型较觉醒型更为常见，即COPD患者更容易出现夜间病情恶化。其机制可能与以下因素有关[4-7]：(1)神经活动：迷走神经张力在夜间亢进，促进气道收缩；(2)低氧血症：目前已证实夜间低氧血症是COPD病情恶化的重要因素；(3)平卧体位：膈肌上抬，减少肺容积，降低肺活量；(4)激素及炎性介质分泌：皮质醇分泌存在着午夜零点最低而凌晨6时后分泌渐增高的规律，而组胺释放则在凌晨4时最高；(5)部分患者可能存在睡眠呼吸暂停综合征。以上因素可同时存在，互相作用，共同导致了COPD患者病情恶化。

进而，根据患者急性加重时相的次数比例，本组患者分为三类：觉醒型加重、睡眠型加重和弥散型加重。在3年的随访期内某一类型加重次数超过该位患者所有加重次数的60%，则定义该患者为该类型加重患者，如果觉醒型和睡眠型呈相似比例， 即均不超过60%，则定义该患者为弥散型加重患者。本组患者随访3年，以期充分了解患者的病情加重特点，获得每例患者更多的急性加重次数及某种类型的次数。本研究发现有53.2%患者为睡眠型加重患者，较之其他两种类型明显增多，此与前述COPD患者更容易出现夜间病情恶化相符。其机制同样与上述因素有关，同时本研究还发现患者高年龄、男性及吸烟患者存在更多的急性加重次数和睡眠型加重，不难理解，年龄越大肺功能越差，男性以吸烟者居多，吸烟又是COPD发病及病情恶化的重要因素。

本研究存在一定不足，尽管探讨了吸烟、性别及年龄因素与发病的相关性，尚可能存在其他因素如肥胖、合并疾病、家庭环境等与之相关；尽管随访期达3年，仍可能存在错误判断某一类型加重患者，特别是对于在随访期内病情加重次数较少的患者。然而相信本研究初步证实了COPD患者病情加重存在一定的昼夜节律性，即COPD患者更容易出现夜间病情恶化和睡眠型加重患者更为多见，尤其是吸烟高龄男性，这对于临床医生早期识别COPD患者病情加重特点和类型以及指导临床医生针对不同类型患者合理用药甚为重要。

[1]REA MS,BIERMAN A,FIGUEIRO MG,etal．A new approach to understanding the impact of circadian disruption on human health[J].J Circadian Rhythms,2008,6：7．

[2]中华医学会呼吸病学分会．慢性阻塞性肺疾病诊治指南[J].中华结核和呼吸杂志，2002，25(8)：453．

[3]PAVLOVA MK,SHEA SA,BROMFIELD EB．Day/night patterns of focal seizures[J].Epilepsy Behav，2004，5(1)：44．

[4]UNDEM BJ,KOLLARIK M．The role of vagal afferent nerves in chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorac Soc，2005，2(4)：355．

[5]LJUBIJANKIC＇N,POPOVIC＇-JAVORIC＇ R,SC＇ETA S，etal．Daily fluctuation of cortisol in the saliva and serum of healthy persons[J].Bosn J Basic Med Sci，2008，8(2)：110.

[6]PATEL T,ISHIUJI Y,YOSIPOVITCH G．Nocturnal itch:why do we itch at night? [J].Acta Derm Venereol， 2007，87(4)：295．

(本文编辑刘畅)

The relationship between the disease exacerbations and circadian rhythms in patients with COPD

CHEN Zi-li

(DepartmentofRespiratoryMedicine,BoshanBranch,HuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200431,China)

Objective:To investigate the relationships between the disease exacerbations and circadian rhythms in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods:One hundred and fifty-four patients with COPD were followed up for 3 years.The general condition and exacerbations situation in all patients were recorded.The relationships between smoking,age,sexuality,circadian rhythms and disease exacerbations were analyzed.Results:The acute exacerbation times in 154 cases were 1 401 times,which included the 512 times of awakening type(36.5%) and 889 times of sleep type(63.5%).One hundred and fifty-four cases included the acute exacerbation sleep type COPD in 82 cases(53.2%),acute exacerbation awakening type COPD in 32 cases(20.8%) and acute exacerbation diffuse type COPD in 40 cases(26.0%).The exacerbations COPD in night was most likely to occur in patients with more than or equal to 70 years,smoking male with less than or equal to 70 years and non-smoking female(P<0.05 toP<0.01).Conclusions:The exacerbations of COPD exists the circadian rhythms,the occurrence of which is prone to at night,in sleep type patients,and especially for smoking old male.

pulmonary disease,obstructive;acute exacerbation;circadian rhythms

2015-09-01

单位] 复旦大学附属华山医院宝山分院 呼吸科，上海 200431

[作者简介] 陈自力(1966-)，男，副主任医师.

1000-2200(2016)07-0868-03

R 563.9

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.07.009