非小细胞肺癌脑膜转移的临床病理特征及预后分析

朱敏 任雁宏 刘艳 班承钧 顾华 王征 张予辉

脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）是恶性肿瘤神经系统转移的一种特殊类型，发病率低，预后差。由于临床表现不典型，早期诊断困难，易被漏诊、误诊，严重影响生存期。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者出现LM后平均生存期为14周[1]，因此NSCLC-LM日益受到临床医生的关注。为了解NSCLC出现LM的临床病理特征、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）药物治疗及预后的特点，本文总结3例NSCLC-LM病例报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月-2016年6月首都医科大学附属北京朝阳医院收治的3例NSCLC-LM患者的临床资料，男性1例，女性2例，年龄59岁-64岁，平均年龄61.3岁。3例脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中找到癌细胞，并且脑增强磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）表现为LM的典型表现，符合恶性肿瘤LM的诊断标准。依据2015年NCCN中枢神经系统肿瘤指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTMCentral Nervous System Cancer version 1, 2015），对于NSCLC患者，如有新发提示LM的神经系统症状或体征，发现CSF肿瘤细胞阳性或影像学符合LM典型表现，可诊断为NSCLC-LM[2]。

1.2 方法 收集3例患者的临床资料，分析其临床表现及体征、影像表现、实验室检查、组织及分子病理及治疗经过，并对患者进行随访。

2 结果

2.1 临床表现及体征 NSCLC-LM初期症状不典型，易被漏诊和误诊，随着疾病进展可表现为颅高压症状。本组患者表现为头痛（3/3）、头晕（3/3）、恶心呕吐（3/3），出现癫痫（2/3）、复视（1/3）、听力下降（1/3）。体格检查可有脑膜刺激征表现，本组患者（3/3）均有脑膜刺激征阳性表现（颈强直、Kernig征、Brudzinski征）。3例患者出现症状到LM确诊时间1个月-4个月（平均2.3个月）。除了1例肺癌和LM同时诊断，另外2例分别在TKIs治疗和化疗进展后出现LM，肺癌到LM平均确诊时间为8.5个月（表1）。

2.2 影像表现 3例患者胸部CT均显示右肺肿块，其中1例患者同时存在胸膜转移（中量胸腔积液），1例患者存在对侧肺转移。3例患者均行脑增强MRI，2例患者显示双侧顶叶及额叶软脑膜线性增厚，脑室扩张，另1例患者显示右侧小脑幕及小脑蚓部脑膜强化（表2，图1）。

2.3 实验室检查、组织及分子病理 本组患者与腺癌有关的血清肿瘤标记物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）明显升高。3例患者肺组织的病理均为肺腺癌，2例行EGFR检测显示21外显子L858R突变，另外1例由于肺组织少，未行基因检测，但发生LM后行CSF的EGFR检测显示21外显子L858R突变。3例患者均接受腰椎穿刺，发现CSF压力均明显升高，平均为306.7cmH2O，细胞数和蛋白略增高。3例患者CSF中均找到癌细胞，2例利用突变扩增阻滞系统（amplification refractory mutation system,ARMS）发现EGFR 21外显子L858R突变，与肺组织检测结果一致（表3，图2）。

表 1 3例NSCLC-LM患者的临床表现Tab 1 The clinical manifestations of three NSCLC-LM patients

2.4 治疗和转归 3例患者确诊时，一般情况差，均拒绝行鞘内注射化疗及全脑放疗。1例在服用吉非替尼9个月后确诊LM，将吉非替尼改为厄洛替尼150 mgqd，并联合替莫唑胺（temozolomide）200 mgqd pod1-d5，28天为一疗程，治疗4个月后头痛症状较前改善，复查脑增强MRI显示局部脑膜好转，但终因大量胸腔积液呼吸衰竭死亡，无进展生存期（progression-free survival, PFS）为4.9个月，总生存时间（overall survival, OS）达13.9个月。1例患者先后接受紫杉醇脂质体联合顺铂治疗4周期、多西他赛120 mg单药化疗方案2周期，出现颅高压症状，CSF中EGFR21外显子L858R突变，患者拒绝接受TKIs药物，1个月后死亡。1例患者同时发现肺组织和CSF的EGFR21外显子L858R突变，给予口服吉非替尼250 mgqd，1个月后头痛、头晕好转，目前随访中（表4）。

3 讨论

恶性肿瘤L M又称为脑膜癌病（meningeal carcinomatosis, MC），指全身各部位恶性肿瘤细胞在脑膜上弥漫而广泛的播散及种植，伴或不伴有脑实质和脊髓的转移性肿瘤，是恶性肿瘤神经系统转移的一种特殊类型。目前认为NSCLC-LM的发病率在10%-26%[3]。

表 2 3例NSCLC-LM患者的影像学改变Tab 2 The imaging changes of three NSCLC-LM patients

表 3 3例NSCLC-LM患者的脑脊液和病理学特征Tab 3 The cerebrospinal fluid and pathological features of three NSCLC-LM patients

表 4 3例NSCLC-LM患者的治疗和预后Tab 4 The treatment and prognosis of three NSCLC-LM patients

图 1 脑MRI 改变。A：2015-01-12 T2FLAIR序列未见明确转移灶；B and C：2015-05-17治疗前；MRI：T2FLAIR相冠状位及T1WI矢状位图像与A图像比较，双侧顶叶脑沟变窄；D：2015-05-17治疗前；MRI：轴位T1WI增强序列显示双侧额顶叶沿脑沟分布的线状明显强化影；右侧软脑膜增厚并明显强化；E：2015-09-18治疗后；MRI：轴位T1WI增强序列显示，双侧额顶叶脑沟内线状强化影有所减少。Fig 1 Patterns of brain MRI. A: No metastases in the T2FLAIR image;B and C: 2015-05-17; MRI: before treatment: The coronal T2FLAIR and sagittal T1WI image demonstrated shallow sulcus in bilateral parietal lobe compared with image A; D: 2015-05-17; MRI: before treatment:The axial T1WI enhanced image showed linear enhancing meninges along the surface of bilateral frontal and parietal lobe; meninges was thicking and enhancing on the right side; E: 2015-09-18 MRI after treatment: The axial T1WI enhanced image showed decreased along the surface of bilateral frontal and parietal lobe.

图 2 NSCLC-LM患者的脑脊液，液基薄层细胞学制片HE染色可见大量癌细胞（×50），右下角为局部放大图（×400）。Fig 2 Cerebrospinal fluid from NSCLC-LM patient. Almost all of the cells in the thin-preparation cytologic test slide were cancerous cells(the red circles) (HE staining, ×50), and magnification of figure was in the bottom right corner(HE staining, ×400).

LM起病隐匿，临床表现缺乏特异性。最常见的症状是颅高压和脑膜刺激症状，如头痛、恶心和呕吐，其他如癫痫发作、无力、感觉失常、复视、听力下降等[1]。本文中3例患者的首发症状均为头痛、恶心、呕吐，部分患者出现癫痫发作，并表现脑膜刺激征阳性，与文献中一致。通常确诊NSCLC到LM的中位时间是10.7个月，提示LM往往是肺癌晚期表现，并且60.9%的患者之前接受过TKIs[4]。本文除了1例NSCLC和LM同时诊断，另外2例患者肺癌确诊距LM诊断的平均时间为8.5个月，并且分别出现在TKIs治疗前后，与文献中的相似。另外本文中3例患者从出现症状到LM确诊时间平均2.3个月，在此期间常常认为头痛等症状为非特异性表现，延误诊断。

由于NSCLC-LM患者一般情况差，无创的脑增强MRI扫描在LM的诊断中显得更加重要。国外研究报道，经CSF细胞学病理证实LM，2/3患者的脑增强MRI有阳性发现[5]，甚至有研究[1]发现94%的脑增强MRI可见相应改变，表现为蛛网膜点线样强化、脑沟回内转移结节（皮质转移）、马尾神经种植结节等。本文的3例患者脑增强MRI均显示沿脑膜分布的线状强化影，符合LM的影像特点。

病理诊断是LM诊断的重要部分。确诊的NSCLC-LM中腺癌是最常见的病理类型，大约占84%-97%[2]，并且EGFR突变率在74.3%，明显高于亚裔人群平均的突变率[4]，提示突变人群更可能发生LM。本文中3例患者均为EGFR敏感突变肺腺癌，符合文献报道，其主要原因是药物难以通过血脑屏障达到有效治疗浓度。以吉非替尼为例，CSF与血浆浓度比为1.3%±0.7%[6]，意味着很少量的TKIs通过血脑屏障。研究[7,8]发现EGFRm-NSCLC-LM患者的CSF基因突变与肺组织一致，并未检测到常见的耐药突变T790M，其结果支持血脑屏障是发生LM的主要原因。仅有少数病例发现CSF中T790M[7,9]的突变。因此实时动态观察CSF的基因突变状态才是找到LM真正原因的方法。

LM诊断的金标准仍是CSF病理学检查。利用新技术提高CSF的诊断率，如免疫荧光染色-染色体荧光原位杂交（TM-iFISH）技术检测CSF循环肿瘤细胞[10]，直接DNA测序法和实时PCR法检测EGFR突变情况[8]。本文3例患者均为首次腰穿发现癌细胞，2例采用ARMS方法对CSF进行EGFR检测发现21外显子L858R突变，从而指导治疗。

LM如不进行治疗，生存期仅4周-6周[11]，接受治疗总的生存期可延长到3个月-6个月。鞘内注射化疗和全脑放疗仍是肺癌LM的传统治疗方案，但疗效欠佳。多个病例报道提示TKIs药物治疗EGFRm-NSCLC-LM有效[12,13]，中位OS可达19.2个月[14]；并且无论在诊断LM前或诊断后接受TKIs治疗的患者较未接受者，均能延长中位OS（10.9个月vs2.3个月，P＜0.001）[4]。

不同的TKIs疗效有差异。由于厄洛替尼的血脑屏障通过率高，在CSF中可达到有效抗肿瘤浓度[15-17]，因此厄洛替尼组CSF细胞学转阴率高（64.3%vs9.1%,P=0.012），OS较吉非替尼组延长（9.5个月vs4.4个月）[18]。另外具有更好的血脑屏障穿透力的奥斯替尼（NCT02228369）和AZD3759（NCT02228369），目前已显示对耐药的EGFRm-NSCLC-LM具有抗肿瘤活性效果，也可作为选择。本文的1例患者在应用吉非替尼中出现LM，考虑到血脑屏障的因素，更换为厄洛替尼，并联合替莫唑胺治疗，因此OS明显好于其他患者。替莫唑胺常用于治疗脑胶质细胞瘤，对血脑屏障具有较好的通透性，CSF中的浓度-时间曲线下面积是血浆中的20%。替莫唑胺治疗LM的II期、非随机、多中心、前瞻性研究，其中肺癌占37%，中位生存期为43天[19]。从初步的研究结果看，肺癌LM应用替莫唑胺耐受性好，未影响生活质量。替莫唑胺与TKIs小分子药物合用治疗EGFRm-NSCLC-LM并不多见，从本文中的数据看，不排除替莫唑胺与TKIs药物协同穿透血脑屏障，发挥抗肿瘤活性，但其药理机制及临床疗效需要进一步的探索研究。

关于NSCLC-LM预后，研究显示体力活动状态（performance status, PS）评分差、CSF中蛋白及白细胞升高是预后差的预测因素，而鞘内注射化疗、EGRFTKIs和全脑放疗是预后良好的预测因素[1]。对于EGFRm-NSCLC-LM，研究显示确诊时PS评分在0-1分生存期更可能超过6个月，并且较PS≥2分的患者生存期明显延长[7]。本文中的1例患者PS评分优于其他患者，总生存也好于其他患者，提示早期诊断，在PS评分良好时接受治疗者预后好。

本研究的不足之处在于是回顾性研究，并且病例数少，因此需要进一步积累样本数，期待得到更有意义的数据。关于替莫唑胺在脑膜转移中的疗效仍需要前瞻性、多中心、大样本研究证实。

总之，肺癌LM临床症状不典型，易漏诊或误诊。当EGFRm-NSCLC接受TKIs治疗前或治疗后出现头痛、恶心、呕吐等颅高压及脑膜刺激征等表现，并且脑增强MRI未见脑实质转移或仅有微小转移，这种临床症状和脑部受累不相匹配时，高度提示LM可能，可以再次复阅影像，必要时进行MRI脑膜强化的影像学检查，发挥多学科合作，尽早完善CSF病理检查，利用TM-iFISH技术检测循环肿瘤细胞或ARMS法检测EGFR基因均可提高其诊断率，并为后续治疗做准备，TKIs药物联合替莫唑胺可能是EGFRm-NSCLC-LM未来治疗的选择。