克唑替尼联合脑转移灶切除、全脑放疗治疗ROS1阳性伴有症状脑转移的肺腺癌1例及文献复习

张敏 聂立功 张家涌

肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率最高的肿瘤之一[1]，其中85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。约10%的NSCLC首次就诊时即存在脑转移，出现脑转移后中位生存时间仅为1个月-2个月。克唑替尼可用于治疗ROS1（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase）融合基因阳性的肺腺癌[2-5]，但是该药血脑屏障通透率较低，对脑转移的治疗疗效有限[6]。本文报道了1例首诊为ROS1融合基因阳性伴有症状的脑转移的晚期肺腺癌患者，综合运用手术、全脑放疗+残留灶补量放疗、克唑替尼治疗后，肺部病变接近完全缓解（complete remission, CR），颅内疗效部分缓解（partial remission,PR），腹腔病变CR。通过文献复习，对其安全性和有效性进行分析和讨论。

1 临床资料

患者，女性，37岁，不吸烟，因“头痛、头晕3周，右侧胸痛、复视1天余”于2015年12月9日就诊于外院，2015年12月10日头部磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）检查提示：右侧顶枕交界区、左侧额叶、左额窦旁多发占位，强化明显，瘤周水肿明显，考虑多发转移瘤伴大脑镰下疝征象；其中病灶最大者位于左额叶，大小为3.6 cm×2.2 cm×3.1 cm（图1）。2015年12月18日我院正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）-计算机断层扫描（computed tomography, CT）提示右下肺占位，高代谢范围31 mm×20 mm×17 mm，双肺及胸膜下多发小结节，右侧胸膜结节样增厚，胰腺高代谢灶，右锁骨上区、纵隔、右肺门、腹膜后腹主动脉旁多发高代谢淋巴结，左额叶、右枕叶、左顶枕交界区占位，考虑右下肺恶性病变伴右侧胸膜转移、胰腺转移、多发淋巴结转移、颅内转移，伴双肺多发转移可能大。2015年12月22日于我院行颅内占位切除术，切除左侧额叶病灶，术后病理提示符合肺腺癌转移，免疫组化：CK7（+++），TTF1（+++），Napsin A（+++），CK20（+），CDX-2（+），PAX8（-），GATA3（-），GFAP（-）。完善相关分期检查后明确诊断为：右肺下叶中心型腺癌（T4N3M1，IV期），多发淋巴结转移（右肺门、纵隔、右侧锁骨上、腹膜后腹主动脉旁），右侧胸膜转移，多发脑转移（3个），胰腺转移，双肺多发转移可能大。采用突变扩增阻滞系统（amplification refractory mutation system, ARMS）（厦门艾德ADx-ARMS）实时荧光定量PCR法检测ROS1融合基因阳性（Exon34阳性，Exon32/35/36阴性，表1），棘皮动物微管相关蛋白样 4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因、K-RAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）基因的各外显子均未见突变。

治疗经过：患者于2015年12月22日行颅内占位切除术，切除左侧额叶病灶，术后头疼、头晕症状消失，遗留有视物模糊症状。术后两天复查脑CT提示左额叶占位完全切除，右额叶邻近术区处可见出血灶（图1）。因病理检测提示ROS1融合基因阳性，于2016年1月8日开始口服克唑替尼，250 mg，bid。2016年1月12日开始全脑放疗（DT 37.5 Gy/15 f/20 d，右枕叶、左顶叶转移灶局部加量DT 20 Gy/10 f/14 d），2016年2月15日放疗结束，期间持续服用克唑替尼，2016年1月21日复查脑CT提示颅内转移灶较前缩小，2016年2月3日复查胸部CT提示胸部病变较前好转。放疗结束后持续服用克唑替尼。3个半月后（2016年4月11日）复查胸CT、头部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、腹部超声，按照实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteriation in Solid Tumours v1.1, RECIST v1.1）评价客观疗效，肺部病变接近CR（图2），颅内疗效PR（图1），腹腔病变CR，视物模糊症状减轻，仅夜间存在。服用克唑替尼期间，主要不良反应为恶心、轻度呕吐（胃内容物），肝功能异常。呕吐持续约7周后消失。

2 讨论

肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤之一[1,7,8]，2011年我国肺癌发病率为48.32/10万，死亡率为39.27/10万，发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位[8]。NSCLC占肺癌患者的85%左右。约10%的NSCLC首次就诊时即存在脑转移，在疾病发展过程中脑转移发生率为30%-50%。出现脑转移常意味着治疗效果不佳，预后极差，中位生存期约1个月-2个月。

图 1 患者治疗前后的头MRI。红箭头：左额叶病灶；黄箭头：左顶叶转移灶；绿箭头：右枕叶转移灶；黑箭头：右额叶出血灶，术后2天出现。Fig 1 Magnetic resonance imaging (MRI) of brain before and after treatment. Red arrow: metastatic lesions of left frontal lobe; yellow arrow:metastatic lesions of left parietal lobe; green arrow: metastatic lesions of right occipital lobe; black arrow: hemorrhagic lesion of left parietal lobe occurred 2 days after surgery.

图 2 患者临床影像学特征。A、B：患者接受克唑替尼治疗前，胸部CT显示右肺中心型肿块及大量胸腔积液；C：患者接受克唑替尼治疗3周后，复查胸部CT显示肿物缩小，胸腔积液减少；D：患者接受克唑替尼治疗3个月后，复查胸部CT显示肺部肿块消失，胸腔积液接近消失，评效接近CR。Fig 2 Clinical radiologic features of the patient. A, B: Before crizotinib treatment, chest CT showing mass and miaximal pleural effusion in right lung; C: After 3 wk of crizotinib, CT showing tumors shrinkage and ruduced of pleural effusion and shadow in right lung; D: After 3 month of crizotinib, CT showing disappeared of pleural effusion and shadow in right lung. CT: computed tomography; CR: complete response.

2015 年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐：对有症状的NSCLC脑转移患者，先治疗脑转移病灶，然后进行全身治疗。治疗脑转移瘤的手段包括手术、放疗（全脑放疗或者立体定向放射外科）等。既往研究结果显示，手术治疗可以获得病理标本、迅速有效的缓解颅内占位效应，还提高生存率[9-11]；手术后全脑放疗较单独放疗的总生存期长（40周vs15周，P＜0.01），复发率低（20%vs52%,P＜0.02）[12]，还有两项随机研究结果[13,14]类似；对2个-4个脑转移瘤患者，WBRT后肿瘤加量放疗（立体定向放射外科）虽然未能延长生存期，但可以延长局部复发时间（36个月vs6个月，P=0.000,5）[15,16]。在临床工作中，一次性手术切除散在颅内的多个病灶，存在一定的困难，因而，手术切除颅内较大占位，缓解肿瘤占位效应后，行全脑放疗+肿瘤局部推量放疗是合理的治疗方案。

表 1 实时荧光定量PCR检测ROS1融合基因阳性（Exon34阳性）Tab 1 ROS1 gene fusion (Exon34) was positive tested by Real time fluorescence quantitative PCR

ROS1基因是肺癌的肿瘤驱动基因，约1%-2.6%的NSCLC出现ROS1融合基因阳性[17,18]，多见于亚裔、不吸烟、女性、腺癌患者[17-19]。目前对ROS1融合基因阳性是否影响生存尚无定论[17,20,21]。2015年NCCN指南推荐：对ROS1基因重排的肺腺癌患者建议使用克唑替尼进行靶向治疗，给予克唑替尼250 mg，bid[2-5]。I期临床试验（NCT00585195）的初步结果显示14例ROS1阳性的进展期NSCLC患者接受克唑替尼治疗，第8周时有效率和疾病控制率分别为57%和79%[22]。2013美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会研究者更新了相关数据，共33例ROS1阳性进展期NSCLC患者入组，31例接受克唑替尼治疗，在25例疗效可评价患者中，总缓解率为56%，6个月无进展生存率达到71%，取得了较好的疗效。

但是，Costa等[6]报道克唑替尼血脑屏障通透率较低，对脑转移的治疗效果有限。2015年Lukas等[23]报道了1例脑转移患者，在接受克唑替尼治疗中出现脑转移，给予低剂量放疗（12.5 Gy/5 f，因为颅压高症状明显加重而停止放疗）后一直进行克唑替尼治疗，脑转移灶明显缩小。他们认为，低剂量放疗可打破血脑屏障，有助于克唑替尼对脑转移灶的控制。

此例首诊为ROS1融合基因阳性伴脑转移的晚期肺腺癌患者，有明显头疼、头晕症状，影像学检查提示颅内有3个转移灶，最大者位于左额叶，肿瘤最大径达3.6 cm，瘤周水肿明显，并有大脑镰下疝征象。考虑到安全性，避免放疗水肿导致的颅压增高、脑疝等风险，首先采用手术治疗切除颅内病灶，迅速有效地缓解占位效应、明确病理诊断。颅内共3个病灶，散布于左额叶、右枕叶、左顶叶，不易在一次手术中全部切除，故仅切除左额叶最大病灶，术后行全脑放疗+右枕叶、左顶叶小转移灶补量放疗。服用克唑替尼3个月后复查评效：肺部病变接近CR（图2），颅内疗效PR（图1），腹腔病变CR，视物模糊症状减轻，仅夜间存在。

该病例提示我们，针对ROS1融合基因阳性伴有症状的脑转移的肺腺癌患者，有计划的联合手术、全脑放疗+局部加量放疗控制颅内病变，破坏血脑屏障，同时采用克唑替尼控制颅内、颅外病灶，有可能提高肿瘤治疗效果。这是首次报导联合治疗ROS1融合基因阳性伴有症状的脑转移有效的病例。