左室心肌致密化不全的临床诊断现状

周红梅　林雪　丁海艳　赵锡海　方理刚　方全



·讲座与综述·

左室心肌致密化不全的临床诊断现状

周红梅林雪丁海艳赵锡海方理刚方全

左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction, LVNC)是一种与遗传相关的心肌病,又称海绵状心肌或心肌窦状隙持续状态,通常左心室受累多见,少数可累及右心室。LVNC的人群发病率为0.014%～0.3%[1-3]。该疾病可孤立存在,或与其他先天性心脏畸形并存,充血性心力衰竭、心律失常和血栓形成及栓塞事件是三大常见并发症,也是主要致死原因。LVNC的诱因及发病机制不明,临床症状不典型,轻者无症状，重者可发生心源性猝死,治疗缺乏特异性,预后个体差异较大。

LVNC的临床诊断主要依赖于心脏超声和心脏磁共振(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)的形态学检查,其诊断标准仍存在一定的争议[4],尚缺乏心肌组织学特征的评价以及缺乏基因学、病理学等生物学标记衡量指标。本文从LVNC的发病机制、临床表现、现有诊断原则及诊断争议进行综述。

1　LVNC病因及发病机制

心肌致密化不全的病因及其发病机制尚不完全清楚,可能涉及胚胎发育、基因遗传变异、微循环障碍以及环境等多重影响因素[5-10]。本文简要介绍目前主流的胚胎发育学说和基因遗传学的学说。

1.1胚胎发育异常假说正常人体胚胎发育至第5～6周时,心室肌开始出现致密化,其致密化过程是从心外膜向心内膜,从基底部向心尖部。若心肌致密化过程减缓或终止出现在胚胎发育第8周时,将会导致心腔内隐窝持续存在,肌小梁发育异常粗大,而相应区域的致密心肌减少[5]。Koodzińska等[11]给怀孕8.5 d的小鼠注射维甲酸,其子代小鼠则会发生心肌致密化不全,从而建立LVNC模型。Niederreither等[12]和 Lin等[13]应用基因工程方法,敲除维甲酸合成基因Raldh2,被敲除基因的小鼠怀孕后所生的子代心脏也会出现致密化不全。这表明,维甲酸的量对心脏胚胎发育进程具有一定的调节作用,为“LVNC是胚胎发育异常”假说提供了直接证据。

1.2遗传学假说LVNC在人群中可散发，也可呈家族聚集性,约12%～50%的患者有家族遗传倾向[5]。在遗传方式上,LVNC具有显著的遗传异质性,X连锁、常染色体显性遗传和母系线粒体遗传均有报道。研究显示,与LVNC发病相关的基因突变有很多,包括MYBPC3、FKBP-12、mtDNA、TAZ/G4 5 DTNA、LMNA、ZASP/LDB3、SCN5A、MYH7、ACTC、TNNT2、11p15、1q43、1p36位点的致病基因、5号染色体长臂(5q)末端缺失等[6-9]。在上述众多的LVNC相关基因突变中,参与编码肌节蛋白相关的基因突变最为常见,而这些突变的基因也见于肥厚型心肌病和扩张型心肌病等[14-15],因此缺乏诊断特异性,这给基于基因学的LVNC诊断带来一定的困难。

2　临床表现

LVNC患者临床症状多样化,从无症状到进行性心衰,甚至心源性猝死。男女均可发病,从胎儿到老年各年龄组均有发病。早期可以无症状持续多年,Ritter等[16]研究表明从出现症状到确诊平均需要3.5年。进行性心衰、心律失常及血栓事件是最主要的三大临床症状,也是最主要的就诊原因。患者主诉症状不典型,如胸闷、胸痛、心悸、乏力等。

心功能不全是最常见临床症状,也是患者最常见的就诊原因,>50%患者出现心功能障碍,其中大约84%的患者有左室收缩功能减低[1,5,17]。心功能障碍的原因可能与增多的非致密化心肌、心肌微循环异常、心肌纤维化有关[1]。

心律失常是LVNC患者普遍出现的临床症状,其中约25%的成年患者出现房颤[2,16-17],47%的患者出现室性心律失常[1],猝死患者中>50%死于恶性室性心律失常[1,16]。其他常见的心律失常有左束支传导阻滞、右束支传导阻滞等[18-19]。Stöllberger等[1,20]研究发现约90%的患者出现非特异性心电图改变。其心律失常的机制可能与肌小梁及其分支呈不规则分枝状连接,导致心肌电生理不稳定有关[14]。

血栓事件的发生率,各医学中心报道不一致,从0～38%[20-22],心腔内、脑血管、肺血管以及肠系膜血管是常见栓塞部位[1, 18]。血栓形成的机制可能是与左心室腔内有多个深陷隐窝及增多的网格状肌小梁有关,导致血流速度减慢,容易形成附壁血栓,血栓脱落导致体循环栓塞[1,18]。

心脏功能不全、心律失常和血栓事件与LVNC患者临床预后有直接的关联。

3　诊断标准

目前,LVNC的诊断主要依赖于心脏超声和心脏磁共振的形态学检查。并主要依据于LVCN疾病的分层特点[5,16,20],即心内膜面有粗大的肌小梁和交错的深陷隐窝构成的疏松层为非致密层,和变薄的外层心肌称为致密层;且非致密层心肌厚度与致密层心肌厚度之比作为诊断标准。

3.1心脏超声诊断标准由于超声的无创性及简便易行,临床广泛应用于体检及多种心脏疾病的诊断[23-24]。但目前超声诊断LVNC无统一标准,不同的医学临床中心运用不同的方法,主要有4种常用诊断原则[25-28],但以Jenni等[26]提出的诊断原则被认为诊断敏感性较高,目前运用较多。

提出学者诊断标准Vienacriteria舒张期末,左心室不同水平的肌小梁基底部至心外膜的间距与肌小梁顶部至心外膜的间距之比值进行定量分析,X/Y≤0.5(X代表肌小梁基底部到心外膜的距离,Y代表小梁顶部至心外膜的距离)Zurichcriteria典型的两层不同的心肌结构,外层即致密化层较薄,内层即非致密化层较厚,其间可见深陷隐窝。心室收缩末期内层与外层比值>2.0,幼儿为>1.4;病变区域主要位于心尖部、左心室侧壁和下壁;彩色多普勒血流显像可探及深陷隐窝之间有血流灌注并与心腔交通,而不与冠状动脉相通;排除其他心脏畸形。Viennacrite-ria从心尖至乳头肌水平,如有1个平面见到≥3个不与乳头肌相延续的粗大肌小梁(肌小梁定义为与心肌回声相同且与心室收缩同向运动)突出于左心室壁,且周围存在充满血流的小梁间隙,即可诊断。Milwaukeecriteria在心室不同水平多切面评估非致密层和致密层心肌,应用左心室短轴中部和心尖部切面以及心尖两腔、四腔和心尖左室长轴切面识别非致密层和致密层心肌,在左心室短轴舒张末期测量这两层心肌的厚度,如厚度比值>2可诊断LVNC,此外并存在心室和心肌功能异常。

3.2心脏磁共振诊断标准心脏磁共振成像以其优秀的软组织分辨能力以及从结构到功能的一站式成像特点,现已成为LVNC诊断的“金标准”。目前LVNC磁共振诊断标准主要参考Petersen等[29]和Jacquier等[30]提出的标准,以前者应用较多。

提出学者诊断标准诊断敏感度诊断特异度Petersen左室舒张末期长轴,非致密层心肌厚度与致密层心肌厚度之比>2.3,则诊断LVNC。86.0%99.0%Jacquier舒张末期测量左室肌小梁质量,如超过左心总质量20%,则诊断LVNC。93.7%93.7%

4　诊断争议

随着临床研究的深入,现有的LVNC的诊断标准面临一定的挑战。甚至有报道在健康人群中约6%的受检者磁共振表现符合目前的LVNC诊断标准[33]。而关于LVNC真正的流行病学发病率并不清楚,关于发病率的报道从2000年的0.014%[1],到2007年的0.15%[2],再到2013年的0.3%[3],这种发病率“快速上升”的势头是否真实反映该疾病的流行病学趋势,还是过度诊断所致,备受争议。争议的焦点主要围绕诊断依据的成像层面、非致密层心肌厚度与致密层心肌厚度之比的确定、以及如何评价非致密层心肌分布的范围、全心的累及程度,以及结构改变对功能的影响等[4]。因此,需要重新审视现有的诊断标准。

目前的诊断原则,仅仅是基于心脏超声和心脏磁共振的形态学,无心肌组织特征,无心肌运动功能,无生物学诊断内容。Kohli等[31]研究发现,在无心脏疾病的受试者中有8%的人群满足目前LVNC的超声诊断标准,因此,提出目前诊断标准过于敏感。在超声诊断中,关于采集图像时期,选择舒张期末还是收缩期末没有统一标准[25-26]。关于采集图像的层面,究竟是运用长轴还是短轴,运用两腔、三腔还是四腔均无固定的标准。这些因素均可引起诊断的不准确性。除这些因素外,在CMR诊断中,关于非致密化心肌的节段数量问题尚需完善,Kawel等[32]研究发现，约43%无心脏疾病受试者有1个节段满足LVNC目前CMR标准,而有2个节段满足LVNC的CMR诊断标准仅有6%,表明目前的诊断标准有些敏感。

Paterick等[4]分析认为,目前LVNC临床确诊困难的原因包括:(1)欲准确诊断LVNC,需要医生对于这一疾病有深刻的理解,且在进行图像分析前,需要充分理解图像本身能够反映的生物学内涵;(2)判断心肌肌小梁增多的阈值不明确;(3)对非致密化不全形态学改变与 LVNC心肌病本身之间的联系缺乏清晰的认识。同时Paterick等[4]还指出,无论非致密层与致密层的比例是多少,只要心脏结构、收缩和舒张功能正常,就不能被诊断为LVNC。但这些观点没有考虑LVNC的基因学、遗传学、病理学的研究结果,诊断依据并不完善。

目前,关于LVNC的结构与功能改变的研究越来越多。Frischknecht等[33]研究显示,LVNC同时存在如下3种特征,即心肌分层(致密层和非致密化层)、有深陷的隐窝、局限性的收缩功能异常,而扩张型心肌病、肥厚型心肌病等其他类型心肌病不同时表现上述3种特征。Peters等[34]发现,当LVNC患者左心室收缩功能正常时,其舒张功能可能已经开始下降。Stacey等[35]研究表明,LVNC患者的右室心尖部出现肌小梁增多,被认为与右室功能障碍以及与LVNC的不良事件关系密切。这些研究表明,LVNC除形态学上区别于其它心肌疾病的一个显著特征之外,心肌运动功能也有特征性改变。

LVNC除了结构与功能上特征性改变之外,心肌组织特征也有很多改变,心肌纤维化不同程度的存在,心肌延迟强化(late gadolinium enhancement,LGE)被很多研究用于评价心肌纤维化,且被认为具有预后意义的可靠指标。 Dellegrottaglie等[36]报道一组LVNC数据表明,其中44%的研究病例出现LGE,以心室中段的室间隔多见,部分患者心内膜下为弥漫性LGE;Wan等[37]报道显示40%的LVNC出现LGE,但分布呈多样性,心内膜、心外膜、心肌间、心肌透壁的大片状均有;聂明等[38]报道89%的患者出现LGE,以心尖部及室间隔多见。从上述研究可以看出,LVNC病例发生LGE的比例及部位均无一致性,可能与样本量太小,检查时心功能状态不一致有关,因此,对LVNC的LGE研究尚需要进一步的深入。

5　临床预后

LVNC患者临床预后差异较大,不同的研究有不同的结果,死亡率为1.8%～35.3%[1,23,39-41],心脏移植率为0～13.8%[1,40-41]。研究结果的差异之大,可能与入选的病例样本量、病情的严重程度、有无积极治疗等有关。目前,Lofiego等[40]研究发现纽约心功能Ⅲ/Ⅳ级、持续性室速、左房扩大是预后的独立危险因素。

6　总结

目前LVNC的诊断标准的缺点在于主要依赖病变心肌形态学特征的评价,缺少心肌组织特征、运动功能特点、病理和基因学等影像形态学之外的相关证据。造成上述诊断标准上的争论的根本原因在于对LVNC发病诱因、发病机制、病理生理过程、病程发展规律以及外在影响因素的认识不足,对心肌的结构和功能本身在LVNC的疾病发展中的动态变化信息缺乏了解。随着现代生物医学技术的发展,对于LVNC全方位的研究,将不断得到完善,促进对LVNC疾病本身的认识,以便进一步推动预防措施,提高诊断及治疗水平。

[1]Oechslin EN, Attenhofer Jost CH, Rojas JR, et al. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis[J]. J Am Coll Cardiol, 2000,36(2):493-500.

[2]Stöllberger C, Krugluger W, Winkler-Dworak M, et al. AB0 system and D(Rh o) antigen frequencies in left ventricular hypertrabeculation/noncompaction in relation to cardiac and neuromuscular findings [J]. Int J Cardiol, 2008,130(1):84-86.

[3]Agarwal A, Khandheria BK, Paterick TE, et al. Left ventricular noncompaction in patients with bicuspid aortic valve [J]. J Am Soc Echocardiogr, 2013,26(11):1306-1313.

[4]Paterick TE, Tajik AJ. Left ventricular noncompaction: a diagnostically challenging cardiomyopathy [J]. Circ J, 2012,76(7):1556-1562.

[5]Weiford BC, Subbarao VD, Mulhern KM. Noncompaction of the ventricular myocardium [J]. Circulation, 2004,109(24):2965-2971.

[6]Ichida F, Tsubata S, Bowles KR, et al.Novel gene mutations in patients with left ventrieular noneompaction or Barth syndrome [J]. Circulation, 2001,103(9):1256-1263.

[7]Xing Y, Ichida F, Matsuoka T, et al.Genetic analysis in patients with left ventrieular noncompaction and evidence for genetic heterogeneity [J]. Mol Genet Metab, 2006,88(1):71-77.

[8]Sasse-Klaassen S, Probst S, Gerull B, et al.Novel gene locus for autosomal dominant left ventricular noncompaction maps to chromosome 11p15 [J].Circulation, 2004,109(22):2720-2723.

[9]Kanemcto N, Horigome H, Nakayama J, et al.Interstitial 1q43Ⅱ43 deletion with left ventricular noncompaction myocardium [J].Eur J Med Genet,2006,49(3):247-253.

[10]Jenni R, Wyss CA, Oechslin EN, et al. Isolated ventricular noncompaction is associated with coronary microcirculatory dysfunction [J]. J Am Coll Cardiol, 2002,39(3):450-454.

[12]Niederreither K, Vermot J, Messaddeq N,et al. Embryonic retinoic acid synthesis is essential for heart morphogenesis in the mouse [J]. Development, 2001,130(11): 1019-1031.

[13]Lin SC, Dollé P, Ryckebüsch L, et al. Endogenous retinoic acid regulates cardiac progenitor differentiation [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010,107(20):9234-9239.

[14]Moric-Janiszewska E, Markiewicz-Loskot G. Genetic heterogeneity of left ventricular noncompaction cardiomyopathy [J]. Clin Cardiol, 2008,31(5):201-204.

[15]Finsterer J. Cardiogenetics, neurogenetics, and pathogenetics of left ventricular hypertrabeculation/noncompaction [J]. Pediatr Cardiol, 2009,30(5):659-681.

[16]Ritter M, Oechslin E, Stitsch G, et al.Isolated noncompaction of the myocardium in adults [J]. Mayo Clin Proc, 1997,72(1):26-31.

[17]Habib G, Charron P, Eicher JC, et al. Isolated left ventricular non-compaction in adults: clinical and echocardiographic features in 105 patients.Results from a French registry [J]. Eur J Heart Fail, 2011,13(2):177-185.

[18]丁仲如,黄国明,王洪,等. 高致死性心肌致密化不全一家系报道[J]. 中华心血管病杂志, 2012,40(4):323-326.

[19]冀晋,方理刚. 心肌致密化不全研究进展[J]. 中国心血管杂志, 2013,18(1):69-72.

[20]Ichida F, Hamamichi Y, Miyawaki T, et al. Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium: long-term clinical course, hemodynamic properties, and genetic background [J]. J Am Coll Cardiol, 1999,34(1):233-240.

[21]Pignatelli RH, McMahon CJ, Dreyer WJ, et al. Clinical characterization of left ventricular noncompaction in children: a relatively common form of cardiomyopathy [J]. Circulation, 2003,108(21):2672-2678.

[22]Stanton C, Bruce C, Connolly H, et al. Isolated left ventricular noncompaction syndrome [J]. Am J Cardiol, 2009,104(8):1135-1138.

[23]王岚,丁林锋,赵坚,等. 105例85岁以上高血压老年人超声心动图分析[J]. 实用老年医学, 2014,28(8):649-654.

[24]侯传举,胡斌,邓东安,等. 彩色多普勒超声心动图在中老年动脉导管未闭介入治疗中的价值[J]. 实用老年医学, 2012,26(6):456-459.

[25]Chin TK, Perloff JK, Williams RG, et al. Isolated noncompaction of left ventricular myocardium: A study of eight cases [J]. Circulation, 1990, 82(2):507-513.

[26]Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: A step towards classification as a distinct cardiomyopathy [J]. Heart, 2001,86(6): 666-671.

[27]Stollberger C, Finsterer J. Left ventricularhypertrabeculation/noncompaction [J].J Am Soc Echocardiogr, 2004,17(1):91-100.

[28]Paterick TE, Umland MM, Jan MF, et al. Left ventricular noncompaction: A 25-year odyssey [J]. J Am Soc Echocardiogr, 2012, 25(4):363-375.

[29]Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction: Insights from cardiovascular magnetic resonance imaging [J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(1): 101-105.

[30]Jacquier A, Thuny F, Jop B, et al.Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction [J]. Eur Heart J, 2010,31(9):1098-1104.

[31]Kohli SK, Pantazis AA, Shah JS, et al. Diagnosis of left-ventricular non-compaction in patients with left-ventricular systolic dysfunction: time for a reappraisal of diagnostic criteria? [J]. Eur Heart J, 2008,29(1):89-95.

[32]Kawel N, Nacif M, Arai AE, et al. Trabeculated (noncompacted) and compact myocardium in adults: the multi-ethnic study of atherosclerosis [J]. Circ Cardiovasc Imaging, 2012,5(3):357-366.

[33]Frischknecht BS, Attenhofer Jost CH, Oechslin EN, et al. Validation of noncompaction criteria in dilated cardiomyopathy and valvular and hypertensive heart disease [J]. J Am Soc Echocardiogr, 2005,18(8):865-872.

[34]Peters F, Dos Santos C, Essop R. Isolated left ventricular non-compaction with normal ejection fraction [J]. Cardiovasc J Afr, 2011,22(2):90-93.

[35]Stacey RB, Andersen M, Haag J, et al. Right ventricular morphology and systolic function in left ventricular noncompaction cardiomyopathy [J]. Am J Cardiol, 2014, 113(6):1018-1023.

[36]Dellegrottaglie S, Pedrott P, Roghi A, et al. Regional and global ventricular systolic function in isolated ventricular non-compaction:pathophysiological insights from magnetic resonance imaging [J]. Int J Cardiol, 2012,158(3):394-399.

[37]Wan J, Zhao S, Cheng H, et al. Varied distributions of late gadolinium enhancement found among patients meeting cardiovascular magnetic resonance criteria for isolated left ventricular non-compaction [J]. J Cardiovasc Magn Reson, 2013,15(1):20-25.

[38]聂明. 临床特点和影像学分析[D]. 武汉:华中科技大学医学院，2010:1-39.

[39]Murphy RT, Thaman R, Blanes JG, et al. Natural history and familial characteristics of isolated left ventricular non-compaction [J]. Eur Heart J, 2005,26(2):187-192.

[40]Lofiego C, Biagini E, Pasquale F, et al. Wide spectrum of presentation and variable outcomes of isolated left ventricular non-compaction [J]. Heart, 2007, 93(1):65-71.

[41]Aras D, Tufekcioglu O, Ergun K, et al. Clinical features of isolated ventricular noncompaction in adults long-term clinical course, echocardiographic properties, and predictors of left ventricular failure [J]. J Card Fail, 2006,12(9):726-733.

100730北京市,中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院心内科(周红梅,林雪,方理刚,方全);100084北京市,清华大学生物医学影像中心(丁海艳,赵锡海)

方全,Emial:quanfang_doctor@yahoo.com

R 542.2

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.018

2015-11-29)