老年人抗凝及抗血小板治疗与监测

王吉　骆雷鸣



老年人抗凝及抗血小板治疗与监测

王吉骆雷鸣

王吉　教授

中国≥60岁的老年人已达2.12亿,预测2050年将达4.8亿。老年人多患有动脉粥样硬化,血管舒缩功能不良和凝血机制障碍。抗凝是防治静脉血栓、老年房颤以及血管介入围手术期用药的首选,而抗血小板则是防治动脉血栓的主导[1]。血小板反应的多样性及抗凝、抗血小板药物的抵抗,加上老年患者常伴有多系统疾病,影响药物吸收与代谢,导致老年人用药更为复杂。因此熟悉老年人常用抗凝抗血小板药物,对降低心脑血管疾病发病率及减少并发症意义非常重大。

1　抗凝药物

老年人是心房颤动(房颤)及血栓栓塞事件的高危人群,房颤时伴随着凝血因子水平升高、血小板活性增高及内皮功能损害等高凝状态,明显增加血栓栓塞事件的风险,但口服抗凝药的同时能增加出血风险,年龄≥75岁更是出血独立的危险因素,抗凝治疗时应谨慎[2-3]。抗凝药物可简单分成凝血酶间接抑制剂和凝血酶直接抑制剂。

1.1凝血酶间接抑制剂主要通过与抗凝血酶结合使凝血酶灭活或抑制凝血酶生成而达到抗凝作用。包括普通肝素、低分子肝素及华法林等。

1.1.1普通肝素、低分子肝素:普通肝素主要是通过增强血浆中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的活性,进而抑制凝血酶及其他凝血因子。常用普通肝素有肝素钠和肝素钙2种制剂,直接静脉注射可立即起效,皮下注射在20～60 min内起效,3～4 h后凝血时间恢复正常。出血为治疗中最常见和最主要的并发症,老年、心功能不全、肺功能不良等有一定影响。血小板减少(HIT)常发生于应用普通肝素2 d至2周。肾功能不全患者不需减量,要严密监测APTT并保持在正常值2倍左右以及活化凝血时间(ACT)在480～600 s之间,鱼精蛋白中和肝素后,应使ACT恢复到80～120 s,对高危人群应监测血小板计数[1]。

低分子肝素(LMWH)是肝素的有效片段,对凝血因子Ⅹa的抑制作用强于抗凝血酶活性,对血小板聚集功能的影响较普通肝素小,较少发生出血并发症,半衰期长达3～5 h。依诺肝素通过与ATⅢ结合,催化灭活凝血因子Ⅱa、Xa、IXa、XIa和XⅡa,其中主要通过抑制Xa发挥抗凝作用;人工合成的磺达肝癸钠,增强了(大约300倍)ATⅢ对因子Xa原来的中和活性,不影响活化部分凝血活酶时间(APTT)、活化凝血时间(ACT)、凝血酶原时间(PT)及国际标准化比值(INR),也不影响出血时间或纤溶活性。LMWH安全性较好,常无需严密监测,用量过大亦导致出血,必要时监测Ⅹa;LMWH主要通过肾脏排泄,老年人应在一定程度上监测肌酐清除率[4]。

1.1.2香豆素类口服抗凝药:华法林(warfarin)是维生素K拮抗剂,干扰肝脏合成依赖于维生素 K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,从而抑制血液凝固。抗凝作用时间一般发生在服药后24 h内,抗凝峰值为72～96 h,因而华法林不能单独应用于急性抗栓治疗,停药后凝血功能的恢复也需数日,INR通常维持在2～3之间并稳定后每月监测1次,老年人INR维持在1.6～2.5较为安全有效[5]。许多食物和药物对华法林有干扰,个体差异大,导致华法林“治疗窗窄”,西酞普兰、恩他卡朋和舍曲林等有增强作用,巯唑嘌呤、利巴韦林和曲唑酮等有抑制作用,血小板抑制剂与华法林有协同作用。

1.2凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitors,DTIs)DTIs包括直接作用于凝血酶的活性部位以及同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位2类药物。

1.2.1利伐沙班(rivaroxaban):口服吸收好,生物利用度60%～80%,结合Xa因子的活性部位紧密、可逆、抑制作用强,起效时间2.5～4 h,半衰期5～9 h。对PT、APTT和抗Xa因子试验(Heptest)有剂量依赖性,但不推荐用于评估利伐沙班的药效,目前尚无校准的标准。利伐沙班经肝和肾清除,部分经CY3A4代谢,也是P糖蛋白的底物。肌酐清除率为15～29 ml/min时慎用,<15 ml/min时禁用。不推荐利伐沙班与其他抗凝剂联合应用,与抗血小板药、非甾体抗炎药物等一起应用时要慎重[6]。

1.2.2达比加群酯(dabigatran):属于新型人工合成的非肽类凝血酶抑制剂,酸性环境吸收后,很快转变成达比加群,生物利用度仅5%～6%,起效时间2 h。通过竞争可逆性地与凝血酶特异性位点结合,抑制纤维蛋白原裂解、血栓形成,抑制游离的、结合的凝血酶,以及凝血酶诱导的血小板聚集,一次给药半衰期为8 h,连续给药达17 h。达比加群酯是P糖蛋白的底物,与其他P糖蛋白抑制剂或非甾体抗炎药物合用时,会增加出血风险。无需常规检测其抗凝作用,必要时测量APTT和血浆达比加群水平浓度[7]。主要经肾脏原形代谢(80%),粪便排泄6%,注意治疗期间的肝损害,中等肾功能损害时减量,明显肾功能损害时禁忌,老年患者(>75岁)或中度肾损害者,至少每年复查1次肾功能。

1.2.3阿加曲班(argatroban)：是人工合成的直接凝血酶抑制剂,极低浓度时即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集。可逆、起效快,无需其他辅助因子参与,停药后很快恢复,即使过量也能很快自然恢复凝血功能,停药后APTT在2～4 h内恢复到正常,半衰期39～51 min,不受年龄、性别和肾功能的影响,联合用药不需调整剂量[8]。不良反应常见的有嗳气、呕吐、食欲减退、腹痛等。主要通过肝脏清除,适用于肾功能损伤及依赖血液透析的终末期肾病患者。阿加曲班因价格较高影响了它的临床应用。

1.2.4比伐卢定(bivalirudin)：是合成的20肽水蛭素衍生物,与血栓上和游离凝血酶的催化位点和阴离子外围识别位点特异性的结合,作用短暂且可逆,出血的发生率较低,半衰期为35～40 min,作用很快消失[9]。比伐卢定可延长剂量和浓度依赖的ACT、APTT、凝血酶时间(TT)和PT,但不会影响正常的血小板功能。可安全应用于肾功能不全者,能够显著降低出血并发症。临床上多用于冠脉介入治疗及冠脉介入时腔内治疗及肝素诱导的血小板减少症、血栓综合征的治疗等。

2　抗血小板聚集药物

抗血小板治疗有助于减少老年人心脑血管临床不良事件的发生。抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的活化和聚集,临床常用的主要有环氧化酶抑制剂、二磷酸腺苷受体拮抗剂、血小板糖蛋白(glycoprotein,GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂以及其他几种新型抗血小板药物[10]。具体作用机制已有付士辉[11]另行撰写专题稿件。

3　抗凝、抗血小板药物的安全性监测

随着抗凝、抗血小板药物的广泛应用和联合用药,不良反应随之增加,最常见的是出血。临床常检测APTT、PT、TT、FIB、vWF、Anti-Xa、Anti-Ⅱa、TFPI、PLT、Hb、Fbg、D-D等分析机体凝血功能。服用新型口服抗凝药均需每年评估肾功能,中度以上肾功能不全的患者应更为频繁,不推荐用于严重肾功能不全的患者[12-19]。针对血小板基因多态性CYP2C19基因型检测有一定局限性,可对存在高血栓风险的患者联合进行传统光电比浊法和新型快速血小板功能检测。血栓弹力图(TEG)在预示出血倾向中的精确率(87%)高于活化的凝血时间(30%)和凝血图(51%),其结果受血小板功能、凝血因子、天然抗凝因子和纤溶影响[20]。VerifyNow快速血小板功能分析仪敏感性及特异性较好,获得结果快(1 min),可床旁监测。测量血小板收缩力(PCF)提供了纤维蛋白/细胞网物理结构的一个量度[21]。由于各种检测方法均存在一定缺陷,而老年人疾病多,药品使用繁多，因此更需要在遵循指南和了解循证依据的基础上,充分做好药物疗效和安全性的综合评价,实施个体化的治疗方案,获得最大化的临床获益。

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100048北京市,中国人民解放军海军总医院干部保健科

R 543.31

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.005

2016-01-15)