肠道菌群差异与健康的研究进展*

罗 再， 曾巨丹， 冯琛卓

(杭州师范大学医学院，浙江杭州310036)

肠道菌群差异与健康的研究进展*

罗 再， 曾巨丹， 冯琛卓△

(杭州师范大学医学院，浙江杭州310036)

肠道菌群;健康

自人类微生物组计划启动以来，研究发现人体肠道内存在有1 000多种共生菌，主要包括Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria等菌门［1］，它们寄居在肠道的不同部位，通过特有的菌群结构、菌群活动、代谢产物等来影响机体的新陈代谢，维持机体内环境稳态［2］。它们相对稳定，却又受到年龄、遗传背景及生活环境的影响，在数量、结构、菌群丰度及生理状态方面表现出明显的差异。近年来，肠道菌群的差异受到国内外研究者的广泛关注，相关研究证明［1-3］，肠道菌群与肥胖、免疫相关疾病、癌症等疾病密切相关，不同个体之间肠道菌群的差异不仅造成宿主不同的生理状态，而且还会通过影响5-HT的产生来影响宿主的精神状态。同时，这种差异也提示了在疾病治疗、康复等方面，应存在个性化的营养和药物治疗策略。本文就近年来肠道菌群差异相关的影响因素及其对机体的影响做一综述。

1 肠道菌群个体差异的影响因素

1.1 宿主基因型 肠道菌群结构差异与宿主基因型有明显的关联。Dobson等［4］通过P因子诱导产生具有单核苷酸多态性的果蝇，经全基因组学分析证实了其基因多样性决定其主要肠道菌群的数量，包括α-Proteobacteria菌纲和Firmicutes菌门。Carmody等［5］利用缺乏MyD88、NOD2、ob/ob和Rag1的近交系小鼠，分别给予高脂高糖和低脂高植物多糖饮食，通过布雷柯蒂斯聚类分析发现，在同一饮食环境中，不同基因型小鼠的菌群存在显著差异。Spor等［1］通过测量同卵双胞胎和异卵双胞胎的遗传率以及Goodrich等［6］对双胞胎粪便样本的微生物进行基因测序，均发现同卵双胎胞微生物丰度的相似性明显高于异卵双胞胎。并且Goodrich等［6］通过对双胞胎的肠道菌群的比较发现一种高度可遗传的细菌——Christensenellaceae，该菌种与其它可遗传细菌及产甲烷古生菌形成共生网络，影响宿主的新陈代谢。

1.2 饮食 饮食是我们人体维持正常运作的重要保证，而饮食与我们肠道菌群的种类、丰度和组成息息相关。De Filippo等［7］研究发现，素食者与杂食者肠道菌群区别较大，杂食者肠道菌群中Bacteroidetes为优势菌门，而素食者中Prevotella菌属明显较丰富。通过改变小鼠食物的营养成分，发现特定肠道菌显著增加或减少，如Prevotella菌属，该菌被认为与骨髓炎、关节炎等炎性疾病有关。另外，Clarke等［8］研究证明，饮食时间也会导致肠道菌群的变化，限时饮食可减少肠道内与肥胖相关的微生物，规律的饮食能让小鼠肠道菌群的昼夜周期性变化重新建立起来。David等［9］则进一步用实验证明了可以通过短时(5 d左右)饮食改变，来快速调节肠道菌群组分，使肠道菌群快速适应饮食变化。同样，肠道菌群也会通过脑肠轴来影响我们的饮食方式［10］。因此，饮食与肠道菌群两者相互作用，相辅相成。

1.3 年龄 年龄会影响肠道菌群结构上新的平衡的建立，肠道菌群变化可作为宿主衰老及相关炎症反应加强的早期预警信号。肠道菌群随年龄增长逐渐发生变化，胎儿时期几乎无菌［11］，但国内有研究发现孕妇的肠道菌群可能与胎儿先天性心脏病的发生有关，其具体机制未明［12］。幼儿时期需氧菌先在肠道定植，而后因为厌氧环境形成，厌氧菌逐渐占据优势［13］。成年后菌群趋于稳定，老年时期腐败菌比例增加［14］。因此，研究年龄影响肠道菌群的机制，有助于我们利用肠道菌群减少衰老过程中疾病的发生，减缓衰老的进程，最终达到延长寿命的目的。

1.4 其它 此外，抗菌药物对肠道菌群也有一定的影响，Card等［15］曾报道环丙沙星和克林霉素等抗菌药物可分别降低肠道菌群中的Escherichia Coli菌种和Leptotrichia菌属的丰度。而生活环境对肠道菌群的组分的影响同样也不容忽视，Martinez等［16］通过选取来自巴布亚新几内亚和美国的成人粪便，结果发现巴布亚新几内亚人粪便中的差异更大，而且美国人缺少的近50种肠道菌群恰好是巴布亚新几内亚人的核心肠道菌群，说明生活环境和生活方式对肠道菌群组分有重要影响。

2 肠道菌群个体差异对机体的影响

2.1 结直肠癌(colorectal cancer，CRC) 据世界卫生组织统计，CRC已成为世界第三大常见恶性肿瘤，CRC包括结肠癌和直肠癌。随着我国城市化进程和人口老龄化的加剧，我国的CRC发生率不断上升。至此，近年来肠道菌群与CRC的关系备受关注。Marchesi等［17］和Wang等［18］通过对比正常人和CRC患者肠道菌群组分，发现后者Bacteroides菌属、Porphyromonas菌属、Escherichia菌属、Enterococcus菌属、Campylobacter菌属比例显著上升，而产丁酸盐类菌属Faecalibacterium和Roseburia比例显著下降。这些比例上升的菌属可能是通过产生毒力因子(包括毒素和基因产物)促进肿瘤的发生，例如Bacteroides fragilis菌种的亚型——产肠毒素的Bacteroides fragili (ETBF)，不仅可通过分泌B.fragilid毒素(BFT)引起肠道的炎症腹泻，而且可以介导结肠的信号转导与转录激活子3(Stat3)并通过白细胞介素(IL)-23激活Th17细胞，Stat3和Th17在炎性肠道中诱发结直肠癌的发生［19］。而这些比例下降的菌属可能是保护肠道屏障的菌群，它们通过发酵分解纤维素等复杂的碳水化合物为短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，如丁酸，而丁酸已被证明能抑制炎症反应，抑制癌细胞生长，促进癌细胞凋亡［20］。以上研究表明，机会致病菌不同程度繁殖和益生菌不同程度减少所形成的肠道菌群的差异，与结直肠癌的发生发展密切相关。

此外，也有相关研究证明［21］，由于肠道菌群的复杂性和多样性导致CRC发病的特定菌群不尽相同，造成不同CRC患者体内肠道菌群存在差异。因此，不是某种特定的菌群引起CRC，与CRC相关的某种特定菌群并不存在于所有CRC患者。

2.2 衰老 纵观人类发展进程，延缓衰老始终是一个人类迫切追求的目标。衰老的特征是生理完整性的进行性损伤，进而导致机体功能的损伤，提高死亡风险。近年来，衰老与肠道菌群的关系成为了研究热点。Zhang等［22］在低脂饮食(low-fat diet，LFD)小鼠模型中发现，在LFD小鼠的衰老进程中伴随着肠道菌群改变，其中包括Firmicytes菌门比例下降和Bacteroidetes菌门比例上升，虽然不同小鼠发生变化的菌门相同，但是具体涉及的菌科及菌属却存在差异，在LFD小鼠中发现Allobaculum菌属比例下降和Bacteroidaceae菌科比例上升，而限制饮食的LFD小鼠中除了Allobaculum菌属和Streptococcaceae菌科的比例下降，还有Lactobacillus菌属和Porphyromonadeceae菌科的比例上升，该实验最终结果显示限制饮食的LFD小鼠的寿命更长。这些比例上升的菌属对机体可能具有延缓衰老的作用，例如 Lactobacillus spp，可以抑制病原菌黏附，防止病原菌破环肠道屏障，减少炎性细胞因子的分泌［23］;而这些比例下降的菌属对于机体可能具有促进衰老的作用，例如Streptococcaceae菌科的某些菌株可以在肠道引起轻度炎症，为癌症等疾病的发生提供基础［24］。Biagi等［25］报道也说明了改变体内益生菌的丰度和数量，可能是延长寿命的一种方式。这是由于体内的益生菌，如Lactobacillus和Bifidobacterium菌属，可通过改善结肠粘膜环境、下调炎症相关疾病基因的表达等机制参与抗炎，在预防和治疗年龄相关疾病中发挥一定作用;同时益生菌也可提高免疫功能，预防和减轻便秘及Clostridium difficile菌种引起的痢疾等疾病。

这些研究表明菌群可以通过促进或抑制炎症免疫应答而使机体代谢紊乱，从而使宿主年龄相关疾病的发病率升高，而这些特定肠道菌群的个体差异的存在，可能是造成个体衰老差异的原因之一。

2.3 肥胖 据世界卫生组织2014年统计，全球约有19亿超重者，6亿肥胖者，肥胖是当今公众健康的重要威胁之一。近年来，研究发现肥胖与慢性炎症、肠道菌群失调有关。Fei等［26］从肥胖患者中分离出了Enterobacter cloacae菌种，经过个性化的营养和药物治疗，肥胖患者体重显著减轻。随后又将分离出的Enterobacter cloacae接种到无菌小鼠体内，1周便出现了胰岛素抵抗和肥胖的症状，这可能是因为Enterobacter cloacae通过提高血清内毒素含量和加重炎症反应而引起。Amandine等［27］在肥胖者与正常人的肠道菌群中，分离出黏液素降解细菌——Akkermansia muciniphila菌种，该菌种在肥胖者的比例小于正常人，而研究证明了该菌不仅能通过增加肠道内的内源性大麻酚类的水平来影响炎症和肠道肽类分泌，也能逆转高脂饮食引起的代谢紊乱疾病，如肥胖和胰岛素抵抗等。上述研究说明了某种特定菌种在不同个体中的差异可能会直接影响个体的肥胖程度。Cotillard等［28］和Le Chatelier等［29］均采用定量宏基因组学来研究肠道菌群差异与饮食干预后临床生化参数之间的关系及对肠道菌群丰度进行评价，发现肠道菌群丰度低者易出现肥胖相关的代谢紊乱、胰岛素抵抗等。此外，研究［29］还发现在富含Bacteroidetes菌门及Ruminococcus菌属的个体中，胰岛素抵抗、代谢性紊乱及慢性炎症的发生率高。这些研究说明了个体菌群丰度的差异会影响个体发生肥胖的概率。

已有研究在小鼠模型上证实［30］灵芝提取物可通过改变小鼠肠道菌群各组分的比例来治疗肥胖，甚至通过消除肠道菌群来避免肥胖的发生［31］。因此，考虑到肠道菌群的差异，在控制和治疗肥胖时应注重个性化营养及治疗。

2.4 免疫功能 免疫功能是机体对外界环境刺激所作出反应的能力，当免疫功能紊乱时，可导致机体出现各种疾病。研究证实，免疫相关疾病与肠道菌群相关，其中具有代表性是炎症性肠病［32］。Belkaid等［33］研究发现肠道菌群可以通过诱导和保护已激活的调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)，从而在宿主免疫系统的激活、级联反应等过程中发挥重要作用，而肠道菌群的差异也会影响Treg的功能。Stefka等［34］发现Fusobacterium菌属可以通过调节固有淋巴细胞(innate lymphoid cells，ILCs)的功能和黏膜通透性来防止食物过敏。因此，缺乏Fusobacterium菌属，易好发食物过敏。Franchi等［35］研究证明肠道菌群，如Salmonella菌属，可调节固有免疫细胞，有助于MyD88依赖性肠固有巨噬细胞产生前IL-1β，在肠道感染时这些巨噬细胞可将前IL-1β转化为IL-1β，进行快速免疫应答。Lukens等［36］进一步证明了IL-1β与骨髓炎有直接关系，他们通过构建携带有Pstpip2致病基因的慢性复发性多病灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)小鼠模型，并用饮食调节抑制Prevotella菌属增殖，使IL-1β水平明显降低，结果患骨髓炎小鼠的数量大大减少，从而进一步证明了IL-1β与骨髓炎有直接关系。Bergsbaken等［37］发现口腔感染Yersinia pseudotuberculosis菌种后，可导致肠道黏膜固有层分化出两种CD8+抗原特异性不同的组织原位记忆T细胞，而这些细胞对控制感染有重要作用。在人类微生物组项目［2］中也证实了肠道菌群的差异可造成不同个体免疫功能差异。Yilmaz等［38］在小鼠实验中发现，寄居在肠道的部分菌群，如Escherichia coli菌种，可产生α-半乳糖苷酶，诱导相关抗α-半乳糖苷酶抗体酶的产生，激活补体系统级联放大，迅速阻止蚊虫叮咬引起的疟原虫在血液中的传播，发挥与疫苗类似的效果。Trompette等［39］在小鼠实验中发现，肠道菌群中Firmicutes菌门和Bacteroidetes菌门的比例差异，会影响对膳食纤维的代谢，进而改变循环性SCFAs的浓度，最终影响免疫功能。而Sun等［40］进一步研究发现肠道菌群影响下的SCFAs可以控制胰岛β细胞分泌cathelicidin-related antimicrobial peptide(CRAMP)，因此肠道菌群的差异与自身免疫性糖尿病的好发存在一定关系。Ivanov等［41］研究发现Segmented filamentous bacteria菌属，可以加速Th17细胞增殖，从而影响IL-7A、IL-7F和IL-22等细胞因子的分泌，影响免疫功能。

研究证明［33-41］，不同的肠道菌群对胃肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissues，GALTs)、Th17细胞、Treg细胞、ILCs、产IgA-B细胞和浆细胞等淋巴细胞的影响不同，进而使机体的免疫功能出现差异。

2.5 药物作用 药物作用效果是临床用药的一个重要组成部分，但是同种药物在不同人群中的作用效果不同，而影响药物效果的因素很多，其中也包括肠道菌群。Hallander等［42］通过临床试验发现，同种口服疫苗在不发达地区和较发达地区的效果不同。例如，同一种霍乱疫苗，尼加拉瓜儿童反应弱于瑞典儿童，这可能与尼加拉瓜儿童肠道菌群丰度较高有一定联系。Viaud等［43］研究发现，环磷酰胺可改变肠道微生物组成，并诱导G+菌向次级淋巴器官转移，诱导病原性辅助T细胞17(pathogenic T helper 17 cells，pTh17)亚群和记忆T细胞产生，并介导免疫应答。而在无菌或用抗生素处理后的荷瘤小鼠中，其体内pTh17的免疫应答能力降低，并且体内肿瘤对环磷酰胺出现抵抗性。经pTh17过继转移之后，环磷酰胺在荷瘤小鼠体内可恢复部分抗癌作用。Haiser等［44］通过对照实验发现含Eggerthella lenta菌种的小鼠对地高辛有抵抗性，并进一步发现了Eggerthella lenta菌种促进地高辛的失活机制。因此，肠道菌群差异会影响机体的药物效果，这为临床上解释药物治疗的个体差异提供了新的依据。

2.6 营养不良 据联合国世界粮食计划署最新统计，近十年来，全球范围内饥饿人口在缓慢而稳定地增长，至今有超过9.25亿营养不良人口，其中包括大量的儿童，由此带来的儿童营养不良成为了当前研究的热点。Subramanian等［45］对孟加拉某贫民区的严重营养不良的幼儿进行了研究，发现与同龄幼儿相比，他们的肠道菌群显得不成熟。在一定时间内给予营养治疗之后，严重营养不良患儿体内的肠道菌群可呈现暂时性的“成熟”状态，从一定程度上缓解他们营养不良的情况。但当停止营养治疗后，由于受到长期营养不良造成的菌群失调的影响，包括Lactobacillus mucosae和Ruminococcus torques在内的24种肠道菌群又会“反弹”，恢复到“不成熟”的肠道菌群状态，这就说明营养不良可以导致肠道菌群的长时改变，同样肠道菌群的改变，也能使营养不良维持长时状态。Goyal等［46］阐述了肠道菌群、营养不良和认知障碍三者之间的关系，发现“不成熟”的肠道菌群可以导致儿童营养不良，而儿童时期的营养不良会影响包括参与高级认知功能所在区域的大脑特定区域，从而可能会造成持久性的认知功能障碍。综上所述，肠道菌群差异形成的“成熟”与“不成熟”状态与机体营养不良存在某种相关关系。

3 结语

肠道菌群差异与个体疾病的发生发展有密切的关系。随着对肠道菌群差异研究的不断深入，我们发现越来越多的疾病都与肠道菌群差异有关(表1)，如Bacteroides菌属与结直肠癌［19］、Bacteroides菌属和Ruminococcus菌属与慢性炎症［31］、Prevotella菌属与骨髓炎［39］。同时，我们也可利用肠道菌群的差异来预防和治疗疾病，例如利用灵芝提取物［32］和粪便移植技术改变肠道菌群的组分而避免肥胖发生。因此，通过新兴的数量遗传学［1］深入了解肠道菌群的结构、组分及其作用，进一步揭示肠道菌群和疾病间的关系，对于个性化预防和治疗疾病的发生发展有重要意义。

表1 肠道菌群差异引起的相关疾病Table 1.Related diseases caused by the diversity of gut microbiota

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(责任编辑:陈妙玲，罗 森)

Recent advances in relationship between diversity of gut microbiota and health

LUO Zai，ZENG Ju-dan，FENG Chen-zhuo

(School of Medicine，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310036，China.E-mail:fengchenzhuo@hotmail.com)

Trillions of microbes inhabit the human intestine，forming a complex microecological community.It has been found that the gut microbiotas contribute nutrients and energy to the host，and they are also involved in the occurrence and development of human diseases.With the continuous development of related research，there is increasing evidence suggesting a close relationship between gut microbiota and human diseases.The discovery of this relationship affects the development of modern health care individually.In this review，we focus on the influence factors to the diversity of gut microbiota，which has influences on colorectal cancer，aging，obesity，immunity，drug effects and malnutrition.

Gut microbiota;Health

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2016.07.031

1000-4718(2016)07-1336-06

2016-01-11

2016-03-24

国家自然科学基金青年科学基金资助项目(No.81300262);2015年浙江省钱江人才计划(No.ZX13002004007)

△Tel:0571-28861733;E-mail:fengchenzhuo@hotmail.com